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Efeito do transplante de células-tronco neurais superexpressando NGF em modelo duplo transgênico da Doença de Alzheimer

Processo: 12/09572-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de novembro de 2012
Vigência (Término): 30 de junho de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Beatriz de Oliveira Monteiro
Beneficiário:Daisyléa de Souza Paiva
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/10312-2 - Análise genômica ampla de astrócitos reativos na Doença de Alzheimer e outros dois tipos de lesão no sistema nervoso central, BE.EP.DD
Assunto(s):Doença de Alzheimer   Transplante de células-tronco

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é o tipo mais comum de demência e é caracterizada por déficit progressivo na função cognitiva e distúrbios emocionais, resultantes de seletiva disfunção neuronal, perda sináptica e morte neuronal. Os achados patológicos característicos da DA são placas senis compostas de depósitos extra-celulares de ²-amilóide (A²) e emaranhados neurofibrilares formados pelo acúmulo de filamentos anormais de proteína Tau. Geralmente essas lesões encontram-se em áreas do cérebro que estão ligadas a processos cognitivos e memória. Apesar de vários avanços no entendimento da DA, ainda há uma carência de tratamento eficiente, uma vez que as opções disponíveis apenas promovem a atenuação dos sintomas, porém não oferecem a cura da doença. Dessa forma, tem-se buscado desenvolver novas terapias que possam regredir ou prevenir a progressão do déficit cognitivo decorrente da deposição das placas A² e degeneração neuronal. Nesse cenário, o uso de células-tronco neurais carregando vetores de terapia gênica apresenta-se como uma alternativa promissora. Nerve Growth Factor (NGF) ou Fator de Crescimento do Nervo é uma neurotrofina crucial para a sobrevivência e plasticidade neuronal, envolvida com memória e aprendizado, e sua deficiência pode estar relacionada com o desenvolvimento da DA. A fim de reproduzir os efeitos da DA em humanos, vários modelos geneticamente modificados foram criados. No presente estudo, será utilizado o modelo APPswe/PS1dE9, duplo transgênico mutante para APP (APPswe: KM594/5NL) e PS1 (dE9: deleção do exon 9), que reproduz déficits cognitivos, aumento dos níveis de A² insolúvel e neurodegeneração. De posse do modelo anteriormente descrito, investigaremos o potencial do transplante de células-tronco neurais (NSC) na recuperação das funções cognitivas e regeneração neuronal e o efeito da superexpressão de NGF por meio das NSCs na diminuição de placas senis, repovoamento neuronal e melhora na função cognitiva. Uma vez que o acúmulo do peptídeo A² leva a perda neuronal e sináptica, os animais transplantados com NSC-NGF devem apresentar uma melhora da memória, diminuir os níveis de A², assim como a liberação de fatores com potencial de promover, em última escala, reparo tecidual e melhora funcional. Esse estudo deve contribuir para a compreensão da participação das células-tronco neurais nos mecanismos regenerativos do encéfalo de animais transgênicos APPswe/PS1dE9, e promete importantes implicações terapêuticas no envelhecimento e na neurodegeneração. (AU)