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Papel da resistência à insulina na inflamação pulmonar alérgica em camundongos obesos

Processo: 12/14225-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2012
Vigência (Término): 31 de março de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Edson Antunes
Beneficiário:Marina Ciarallo Calixto
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Resveratrol   Resistência à insulina   Asma   Óxido nítrico   Inflamação   Obesidade   Eosinófilos

Resumo

A obesidade e a asma são doenças prevalentes e crescentes, e ambas têm impacto significativo na saúde pública mundial. O aumento simultâneo da prevalência da asma e da obesidade tem levado investigadores a sugerir que a obesidade possa ser um fator importante no desenvolvimento da asma, ou até piorar um quadro de asma pré-existente. Entretanto, até o momento, são escassos os estudos destinados a análise dos mecanismos envolvidos na exacerbação da asma em animais obesos, e daqueles existentes, a maioria tem procurado avaliar somente a hiperreatividade brônquica. Há cerca de cinco anos iniciamos um estudo visando padronização de modelo de obesidade em camundongos C57BL6/J, através de dieta hiperlipídica, para fins de compreensão dos mecanismos fisiopatológicos presentes na exacerbação da resposta inflamatória pulmonar alérgica em animais sensibilizados e desafiados com ovalbumina (OVA). Neste período, observamos que camundongos C57BL6/J obesos por indução de dieta hierlipídicas tornam-se resistentes à insulina e apresentam exacerbação do infiltrado eosinofílico pulmonar frente ao desafio com ovalbumina (OVA), um fenômeno acompanhado por marcante eosinopoese medular. Outro achado importante do grupo foi a observação de que o tratamento com o agente anti-hiperglicemiante, metformina, corrige tanto a resistência à insulina, como a inflamação eosinofílica pulmonar nos camundongos obesos. A metformina também corrige os níveis elevados de TNF-a, eotaxina e NOx, e aumento da expressão de iNOS no tecido pulmonar. Atualmente, está bem estabelecido que o NO desempenha papel modulatório importante tanto no desenvolvimento da obesidade como na resistência à insulina. Considerando-se que o NO é apontado como mediador-chave na inflamação asmática e que os níveis deste mediador encontram-se elevados no lavado broncoalveolar (LBA) de camundongos obesos, torna-se relevante estudar se a produção excessiva de NO está diretamente relacionada ao desenvolvimento de resistência à insulina no pulmão de animais obesos, que poderá se dar através de nitração e nitrosilação de proteínas essenciais para a captação de glicose. Assim, no presente projeto, pretendemos: 1) Elucidar a importância da resistência à insulina para o recrutamento eosinofílico pulmonar em animais obesos e desafiados com OVA, com especial atenção à expressão de proteínas envolvidas na via de sinalização da insulina tais como p-IR, p-IRS-1, p-AKT e GLUT4 no pulmão e brônquios isolados; 2) Avaliar se a diminuição da inflamação eosinofílica pulmonar pela metformina nos animais obesos está associada com modificações na expressão de p-IR, p-IRS-1, p-AKT no tecido pulmonar; 3) Investigar o efeito do anti-oxidante, resveratrol, sobre o quadro inflamatório pulmonar alérgico através da análise do perfil celular no LBA e medula óssea, bem como da expressão de p-AMPK, PDE4 e SIRT1 no pulmão de animais obesos e asmáticos (este objetivo parte do princípio que espécies reativas de oxigênio e de nitrogênio têm sido implicadas na asma e na obesidade, e que o resveratrol atenua o desenvolvimento da resistência à insulina em roedores alimentados com dieta hiperlipídica, através da ativação da p-AMPK via PDE4 e SIRT1).

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CALIXTO, MARINA CIARALLO; LINTOMEN, LETICIA; ANDRE, DIANA MAJOLI; LEIRIA, LUIZ OSORIO; FERREIRA, DANILO; LELLIS-SANTOS, CAMILO; ANHE, GABRIEL FORATO; BORDIN, SILVANA; LANDGRAF, RICHARDT GAMA; ANTUNES, EDSON. Metformin Attenuates the Exacerbation of the Allergic Eosinophilic Inflammation in High Fat-Diet-Induced Obesity in Mice. PLoS One, v. 8, n. 10 OCT 24 2013. Citações Web of Science: 54.

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