Papel da ARHGAP21 na via de sinalização SDF-1/CXCR4 in vivo e sua relação com a hematopoese ineficaz nas síndromes mielodisplásicas

• Processo: 12/14286-0
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de novembro de 2012
• Vigência (Término): 31 de outubro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Sara Teresinha Olalla Saad
• Beneficiário: Aline Lisie Ramos
• Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Hematologia

Resumo

A medula óssea (MO) é constituída por microambientes específicos: o nicho osteoblástico, responsável pela manutenção das células tronco hematopoéticas mais primitivas em estado quiescente, e o nicho vascular que mantém células tronco e progenitoras proliferando e prontas para iniciarem seu processo de diferenciação. O fator SDF-1 (Stromal derived factor-1) ou CXCL12 é um importante fator quimioatrativo produzido por células da MO; sua ação sobre seu receptor CXCR4, expresso por células hematopoéticas, desempenha função primordial na migração, retenção e desenvolvimento dos progenitores hematopoéticos na MO. As síndromes mielodisplásicas (SMD) são desordens hematopoéticas clonais caracterizadas por hematopoese ineficaz, citopenias periféricas, displasia e propensão à transformação para leucemia mielóide aguda (LMA). Células leucêmicas mielóides e linfóides expressam CXCR4 e através disso atingem locais protegidos na MO, onde passam a secretar citocinas que seqüestram precursores hematopoéticos sadios em nichos medulares anômalos, prejudicando sua manutenção. Diante da desregulação da via de sinalização SDF-1/CXCR4 em SMD, torna-se imperativa a busca por novos alvos terapêuticos envolvidos nesta via de sinalização. Neste sentido, nosso grupo identificou o gene que codifica a proteína ARHGAP21, altamente expresso em leucócitos de sangue periférico, cujo produto protéico interage com as quinases FAK e PKCzeta, relacionadas à sinalização de SDF-1. Além disso, a inibição de ARHGAP21 em células leucêmicas mielóides induz morte celular. Estes dados sugerem que ARHGAP21 é um interessante alvo de estudo na sinalização SDF-1/CXCR4 para a melhor compreensão dos fenômenos medulares que influenciam o acometimento das SMD. Neste projeto propomos investigar o papel da ARHGAP21 no desenvolvimento de tumor in vivo e avaliar a expressão, ativação e possíveis interações entre SDF-1, CXCR4, FAK, PKCzeta, MMP-2 e MMP-9 nestes tumores.