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Controle de qualidade de proteína na disfunção/atrofia muscular esquelética: papel do receptor beta2- adrenérgico

Processo: 12/14416-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2012
Vigência (Término): 31 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Juliane Cruz Campos
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):16/01633-5 - Papel protetor da estimulação Beta2-adrenérgica na disfunção/atrofia muscular esquelética: contribuição do sistema lisossomal-autofágico, BE.EP.DR

Resumo

A atrofia muscular, caracterizada pela redução da área de secção transversa das fibras musculares esqueléticas e diminuição da capacidade de geração de força muscular, é considerada um importante determinante da classe funcional e prognóstico de pacientes em diversas doenças como câncer, sepse e doenças cardiovasculares. Recentemente, os conhecimentos sobre a fisiopatologia da atrofia muscular estabeleceram que o acúmulo de proteínas danificadas, decorrente da perda da homeostase redox e prejuízo no controle de qualidade de proteína (CQP) na musculatura esquelética, pode contribuir para a redução da viabilidade do miócito.O CQP, composto primariamente pelo sistema ubiquitina proteassoma (SUP), lisossomos e chaperonas, tem importante função no monitoramento e proteção da célula contra o acúmulo de proteínas mal-formadas ou danificadas. Responsável por cerca de 90% da degradação de proteínas celulares, o SUP é considerado o principal integrante do CQP em diferentes tecidos (ex. coração e cérebro). Entretanto, o papel do SUP no CQP, bem como seu efeito na função e viabilidade muscular ainda é incipiente. Nossos dados preliminares apontam que mesmo com o aumento da atividade proteolítica do SUP, ainda se observa o acúmulo de proteínas danificadas na musculatura atrófica em modelo animal de constrição crônica do nervo isquiático (CCI), sugerindo um déficit do SUP e consequente prejuízo do CQP no modelo estudado. Sendo assim, no presente projeto de pesquisa propomos inicialmente caracterizar a contribuição do SUP na regulação do CQP durante a progressão da atrofia/disfunção muscular induzida por CCI em ratos. Além disso, estudaremos se o déficit do SUP é compensado pela hiperativação dos outros sistemas envolvidos no CQP da musculatura esquelética. Por fim, avaliaremos se a utilização de terapias que melhoram o CQP na musculatura cardíaca tem efeito benéfico em modelo animal de disfunção/atrofia muscular esquelética, visto que, recentemente demonstramos que alterações pós-traducionais do SUP regulam diretamente o CQP no coração. De fato, a fosforilação/ativação do proteassoma cardíaco pela proteína quinase A (PKA), decorrente da ativação ²-adrenérgica, resulta na melhora do CQP na musculatura cardíaca e aumento da viabilidade do cardiomiócito. Baseados nessa premissa, e considerando que nossos resultados preliminares demonstram um déficit do CQP em modelo de disfunção/atrofia muscular esquelética em ratos, propomos investigar a participação da PKA, decorrente da ativação dos receptores ²-adrenérgicos, na regulação do CQP na musculatura esquelética. Para testar essa hipótese avaliaremos se o tratamento com agonista do receptor ²2-adrenérgico (utilizando doses hipertrófica e eutrófica) interfere no CQP e na função muscular esquelética em modelo de ratos com CCI. Validaremos essa hipótese utilizando camundongos com deleção gênica dos receptores ²2-adrenérgicos (²2KO). Por fim, com o intuito de melhor entender os mecanismos celulares envolvidos na regulação do CQP no mioblasto, bem como compreender a contribuição da PKA, decorrente da ativação ²-adrenérgica, estudaremos a responsividade do CQP frente a diferentes estímulos em cultura primária de mioblastos de camundongos. Além disso, validaremos nossos resultados obtidos na cultura celular utilizando terapias farmacológicas e manipulações genéticas capazes de inibir ou estimular o sinal mediado pelos receptores ²2-adrenérgicos. Considerando a atual relevância clínica da disfunção/atrofia muscular, uma compreensão mais detalhada do CQP no músculo esquelético, bem como sua regulação por interações intermoleculares será de grande valia para o futuro emprego de terapias farmacológicas e não farmacológicas que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia da disfunção/atrofia muscular.

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Estudos apoiados pela FAPESP ganham Prêmio Tese Destaque USP  
Exercício físico melhora eliminação de proteínas tóxicas dos músculos 
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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
CAMPOS, JULIANE C.; BAEHR, LESLIE M.; GOMES, KATIA M. S.; BECHARA, LUIZ R. G.; VOLTARELLI, VANESSA A.; BOZI, LUIZ H. M.; RIBEIRO, MARCIO A. C.; FERREIRA, NIKOLAS D.; MOREIRA, JOSE B. N.; BRUM, PATRICIA C.; BODINE, SUE C.; FERREIRA, JULIO C. B. Exercise prevents impaired autophagy and proteostasis in a model of neurogenic myopathy. SCIENTIFIC REPORTS, v. 8, AUG 7 2018. Citações Web of Science: 3.
CAMPOS, JULIANE C.; BOZI, LUIZ H. M.; BECHARA, LUIZ R. G.; LIMA, VANESSA M.; FERREIRA, JULIO C. B. Mitochondrial Quality Control in Cardiac Diseases. FRONTIERS IN PHYSIOLOGY, v. 7, OCT 21 2016. Citações Web of Science: 12.
CAMPOS, JULIANE C.; GOMES, KATIA M. S.; FERREIRA, JULIO C. B. Impact of exercise training on redox signaling in cardiovascular diseases. Food and Chemical Toxicology, v. 62, p. 107-119, DEC 2013. Citações Web of Science: 36.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
CAMPOS, Juliane Cruz. Controle de qualidade de proteína na disfunção/atrofia muscular esquelética: papel do receptor β2-adrenérgico.. 2017. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas São Paulo.

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