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Ativação de inflamassoma e receptor Toll-like 4 na resposta mediada pela histamina em células dendríticas e células Th1 de recém-natos

Processo: 12/16847-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de novembro de 2012
Vigência (Término): 31 de outubro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Maria Notomi Sato
Beneficiário:Anna Cláudia Calvielli Castelo Branco
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Imunorregulação   Células Th1   Células dendríticas   Receptores toll-like

Resumo

O sistema imunológico neonatal possui uma relativa imaturidade da resposta adaptativa, com ausência de memória imunológica e ativação sub-ótima do eixo IL-12/IFN-gama, gerado pela ativação inadequada das células dendríticas (DCs) e consequentemente das células Th1. A resposta neonatal tem algumas peculiaridades, como a exacerbada resposta inflamatória aos agonistas de receptores Toll-like (TLR). Ainda não está determinada a contribuição de outros fatores, como a histamina, que podem mediar a resposta inflamatória. Essas características salientam a busca de estratégias para potencializar as DCs e células Th1, utilizando adjuvantes de resposta imune, como os agonistas de TLRs, indutores de inflamassomas e também o bloqueio de receptores da histamina. Desta forma, o objetivo deste trabalho é analisar a influência da histamina e seus receptores na resposta mediada pela ativação via TLR4 e inflamassoma em células do recém-nato (cordão umbilical humano) comparado com células de adultos. Além disto, avaliar o efeito modulatório da histamina pelo bloqueio com antagonistas em DCs e na geração de resposta Th1. Para tal, o efeito da histamina e receptores (H1R, H2R, H3R e H4R) será analisado na secreção de citocinas pró-inflamatórias induzidas por agonista de TLR4 e indutores de inflamassoma (LPS+ATP ou CL097) em células mononucleares do cordão umbilical e de adultos. A ação da histamina e receptor H4R também será avaliada em DCs derivadas de monócitos ativadas por indutores de inflamassoma (LPS+ATP ou CL097) na secreção de IL-1alfa e IL-18, expressão de moléculas, sinalização via AP1 e caspase 1 e na geração de células T heterólogas secretoras de IL-4 ou IFN-gama. A busca de estratégias para potencializar a resposta imunológica pode contribuir para compreender a imunologia neonatal e a obtenção de formulações vacinais.