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Modulação da reabsorção óssea inflamatória por curcumin modificado quimicamente. efeito na osteoclastogênese

Processo: 12/15826-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2012
Vigência (Término): 31 de março de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Odontologia - Periodontia
Pesquisador responsável:Carlos Rossa Junior
Beneficiário:Fabiana Almeida Curylofo Zotti
Instituição-sede: Faculdade de Odontologia (FOAr). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Assunto(s):Osteoclastogênese   Peptídeos e proteínas de sinalização intracelular   Doenças periodontais   Reabsorção óssea   Inflamação

Resumo

Curcumin (diferuloylmethane) é um composto polifenólico derivado dos rizomas de uma planta, Curcuma longa, que apresenta propriedade de inibir simultaneamente a produção de citocinas inflamatórias demonstrada por estudos in vitro e in vivo. Como o desequilíbrio no perfil de citocinas presentes, caracterizado por aumento da produção de diversos destes mediadores biológicos está estreitamente relacionado à múltiplas patologias, diversos estudos têm investigado o potencial terapêutico do curcumin em doenças como câncer, artrite reumatóide, doença de Crohn, colite e psoríase. Os resultados, embora encorajadores, são bastante variáveis. Nosso grupo de pesquisa recentemente relatou os efeitos anti-inflamatórios associados à administração sistêmica do curcumin não modificado quimicamente em modelo in vivo de doença periodontal experimental e também in vitro em macrófagos murinos estimulados com LPS bacteriano, representativos de condições inflamatórias relacionadas à interações microbiota-hospedeiro. A variabilidade na atividade do curcumin é devida, em grande parte, às pobres propriedades farmacológicas do curcumin, em especial sua insolubilidade em veículo aquoso e má absorção no trato gastrointestinal. Como os aspectos positivos do curcumin, como sua potente ação anti-inflamatória e virtual ausência de toxicidade e efeitos colaterais, suportam o interesse em suas ações terapêuticas, os laboratórios da State University of New York at Stony Brook desenvolveram versões quimicamente modificadas do curcumins (CMCs, chemically-modifed curcumins) com objetivo de melhorar suas propriedades farmacológicas. Experimentos-piloto do grupo de pesquisa de nossos colaboradores demonstram a ausência de citoxicidade e a eficácia dos CMCs como inibidores diretos das metaloproteinases de matriz em células de humanos. Assim, a hipótese deste trabalho é que o CMC tem ações mais potentes na modulação da inflamação associada às doenças periodontais e, particularmente, na inibição da reabsorção óssea. Para testar esta hipótese, propomos os seguintes experimentos:1) Determinar, em modelo in vivo de doença periodontal experimental, a influência de CMC na modulação da reabsorção óssea inflamatória e apoptose. Nestes experimentos utilizaremos cortes histológicos obtidos de peças incluindo os primeiros molares superiores e tecidos moles adjacentes e também proteínas totais extraídas de tecidos gengivais de ratos submetidos a modelo experimental de doença periodontal e tratados com CMC ou veículo administrados por gavagem oral. Os desfechos de interesse serão: por meio de imunohistoquímica serão identificados osteoclastos nos cortes teciduais por detecção da expressão de TRAP, a ativação de NF-kB e a avaliação e localização da modulação da apoptose por detecção de fragmentação de DNA (TUNEL) e ativação de caspase-3. 2) Avaliar os efeitos do CMC na modulação da osteoclastogênese in vitro. Para estes experimentos, utilizaremos macrófagos primários derivados da medula óssea de camundongos C57/Bl6. O objetivo é verificar a modulação da osteoclastogenêse induzida por RANKL por tratamento com CMC em diferentes momentos: simultaneamente com o estímulo com RANKL, 2 dias e 4 dias após o estímulo com RANKL. Também avaliaremos a influência do tratamento com CMC 2.24 na atividade de reabsorção de osteoclastos maduros. Os osteoclastos serão identificados pela identificação do anel de actina em microscopia de fluorescência; e a atividade osteoclástica será determinada por meio de pit assays e expressão de MMP-9.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ELBURKI, MUNA S.; ROSSA, JR., CARLOS; GUIMARES-STABILI, MORGANA R.; LEE, HSI-MING; CURYLOFO-ZOTTI, FABIANA A.; JOHNSON, FRANCIS; GOLUB, LORNE M. A Chemically Modified Curcumin (CMC 2.24) Inhibits Nuclear Factor kappa B Activation and Inflammatory Bone Loss in Murine Models of LPS-Induced Experimental Periodontitis and Diabetes-Associated Natural Periodontitis. Inflammation, v. 40, n. 4, p. 1436-1449, AUG 2017. Citações Web of Science: 9.
ELBURKI, MUNA S.; ROSSA, CARLOS; GUIMARAES, MORGANA R.; GOODENOUGH, MARK; LEE, HSI-MING; CURYLOFO, FABIANA A.; ZHANG, YU; JOHNSON, FRANCIS; GOLUB, LORNE M. A Novel Chemically Modified Curcumin Reduces Severity of Experimental Periodontal Disease in Rats: Initial Observations. Mediators of Inflammation, 2014. Citações Web of Science: 25.

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