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Estudo in vitro dos mecanismos de neurotoxicidade do organofosforado triclorfom: estratégias de neuroproteção

Processo: 12/16319-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2012
Vigência (Término): 31 de julho de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Toxicologia
Pesquisador responsável:Antonio Cardozo dos Santos
Beneficiário:Lais da Silva Fernandes
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Neurotoxicidade   Inseticidas organofosforados   Praguicidas   Produção agrícola   Neuroblastoma   Amilorida   Cálcio

Resumo

O praguicida triclorfom (dimethyl 2,2,2-trichloro-1-hydroxyethyl phosphonate) tem sido utilizado em larga escala na produção agrícola e também no controle de vetores transmissores de várias doenças, devido ao seu efeito inibidor da acetilcolinesterase (AChE) nos insetos. No entanto, a toxicidade deste organofosforado (OP) não se limita apenas aos insetos; efeitos irreversíveis podem ser induzidos nos seres humanos, como é o caso da Neuropatia Retardada Induzida por Organofosforados (NRIOP). Devido ao grande número de intoxicações por estes compostos, torna-se necessária a elucidação do mecanismo de degeneração celular irreversível que caracteriza a NRIOP. Sabe-se que após a intoxicação por um OP neuropático ocorre cerca de 70-80% de inibição e envelhecimento de uma esterase conhecida como esterase susceptível à neuropatia (ESNp), o que desencadeia uma série de eventos que levam à degeneração axonal do tipo Walleriana. Esta neuropatia se caracteriza por uma degeneração distal de axônios do sistema nervoso central e periférico, e ocorre 1 a 4 semanas após a exposição. Estudos anteriores associaram a NRIOP a um decréscimo no cálcio extracelular e aumento da atividade de proteases intracelulares cálcio-dependentes (calpaínas), o que sugere que após a inibição da ESNp ocorre influxo celular de cálcio. No entanto, o mecanismo e a sequência de eventos envolvidos no desenvolvimento da NRIOP permanecem indefinidos. Assim, este estudo tem como objetivo avaliar o mecanismo de toxicidade do triclorfom em modelo celular de neuroblastoma humano (SH-SY5Y), com foco nos eventos associados à entrada excessiva de cálcio na célula. Adicionalmente, serão também investigados os efeitos de compostos potencialmente capazes de interferir em algum ponto desta sequência de eventos, tais como o inibidor (III) de calpaínas MDL 28170 e o inibidor de canais de cálcio do tipo T, amilorida, como possíveis estratégias de proteção contra a NRIOP. Tais informações serão úteis no melhor entendimento destes mecanismos de neurotoxicidade dos OPs, bem como no desenvolvimento de futuras abordagens terapêuticas para a NRIOP. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERNANDES, LAIS SILVA; DOS SANTOS, NEIFE APARECIDA G.; EMERICK, GUILHERME LUZ; DOS SANTOS, ANTONIO CARDOZO. The Antidiabetic Drug Liraglutide Minimizes the Non-Cholinergic Neurotoxicity of the Pesticide Mipafox in SH-SY5Y Cells. NEUROTOXICITY RESEARCH, v. 35, n. 1, p. 150-159, JAN 2019. Citações Web of Science: 4.
FERNANDES, LAIS SILVA; EMERICK, GUILHEMIE LUZ; FERREIRA, RAFAELA SCALCO; DOS SANTOS, NEIFE APARECIDA G.; DOS SANTOS, ANTONIO CARDOZO. High concentration of trichlorfon (1 mM) disrupts axonal cytoskeleton and decreases the expression of plasticity-related proteins in SH-SY5Y cells. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 39, p. 84-92, MAR 2017. Citações Web of Science: 3.
FERNANDES, LAIS SILVA; DOS SANTOS, NEIFE APARECIDA G.; EMERICK, GUILHERME LUZ; DOS SANTOS, ANTONIO CARDOZO. L- and T-type calcium channel blockers protect against the inhibitory effects of mipafox on neurite outgrowth and plasticity-related proteins in SH-SY5Y cells. JOURNAL OF TOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL HEALTH-PART A-CURRENT ISSUES, v. 80, n. 19-21, SI, p. 1086-1097, 2017. Citações Web of Science: 3.
EMERICK, GUILHERME L.; FERNANDES, LAIS S.; DE PAULA, ELOISA SILVA; BARBOSA, JR., FERNANDO; GUINAIM DOS SANTOS, NEIFE APARECIDA; DOS SANTOS, ANTONIO CARDOZO. In vitro study of the neuropathic potential of the organophosphorus compounds fenamiphos and profenofos: Comparison with mipafox and paraoxon. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 29, n. 5, p. 1079-1087, AUG 2015. Citações Web of Science: 7.
FERNANDES, LAIS S.; EMERICK, GUILHERME L.; DOS SANTOS, NEIFE APARECIDA G.; DE PAULA, ELOISA SILVA; BARBOSA, JR., FERNANDO; DOS SANTOS, ANTONIO CARDOZO. In vitro study of the neuropathic potential of the organophosphorus compounds trichlorfon and acephate. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 29, n. 3, p. 522-528, APR 2015. Citações Web of Science: 15.

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