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Estudo comparativo dos efeitos do imunomodulador P-MAPA encapsulado em nanopartículas poliméricas mucoadesivas versus imunoterapia com BCG na progressão do câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo

Processo: 12/16880-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de dezembro de 2012
Vigência (Término): 30 de novembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Cirurgia
Pesquisador responsável:Wagner José Fávaro
Beneficiário:Ana Claudia da Silva Lima
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Urologia   Espécies de oxigênio reativas   Neoplasias da bexiga   Imunoterapia   Nanotecnologia   Angiogênese

Resumo

A baixa eficácia dos tratamentos e as altas taxas de recorrência do câncer de bexiga (CB) podem estar relacionadas aos baixos efeitos dessas terapias sobre os mecanismos de reparo tecidual, EROS e angiogênese. Ainda, os atuais fármacos apresentam baixo tempo de residência e penetração no urotélio, contribuindo para a redução da resposta terapêutica. Atualmente, a terapia mais eficaz para o Câncer de Bexiga Urinária Não-Músculo Invasivo (CBNMI) é a imunoterapia com BCG (Bacilo Calmette-Guerin) que, entretanto, ocasiona efeitos colaterais de intensidades variadas, desde sintomas irritativos leves até reação sistêmica grave, o que contribui para a interrupção do tratamento além de apresentar um índice de recorrência pós-tratamento, de até 31%. Desta forma, o desenvolvimento de novas moléculas ou o melhoramento de fármacos já existentes que possam aumentar o tempo de residência e penetração de fármacos no urotélio assim como prolongar a sua liberação, com conseqüente redução do número de instilações intravesicais, das taxas de recorrência e progressão tumorais e dos efeitos colaterais é muito relevante. Diante deste cenário destaca-se o imunomodulador P-MAPA, que por sua grande versatilidade e mínima citotoxicidade abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o CBNMI. Assim, os objetivos principais deste estudo serão caracterizar e comparar os efeitos histopatológicos e moleculares do imunomodulador P-MAPA, encapsulado em nanopartículas poliméricas recobertas com quitosana, com a imunoterapia com BCG no tratamento da progressão do CBNMI induzido em ratos. Além disso, objetiva-se estabelecer os efeitos dessas estratégias terapêuticas envolvendo fatores indutores e reparadores de lesão celular, EROs e angiogênese. Para isto, inicialmente, o P-MAPA será encapsulado em nanopartículas poliméricas utilizando o polímero policaprolactona (PCL) recoberto com quitosana, visando aumentar o tempo de residência do P-MAPA e a sua penetração no urotélio assim como prolongar a liberação deste fármaco na bexiga urinária, diminuindo, desta forma, o número de instilações e aumentando a eficácia deste imunomodulador. As partículas com e sem P-MAPA serão caracterizados quanto a morfologia por técnicas microscópicas, diâmetro e carga superficial por espalhamento dinâmico de luz e eficiência de encapsulação por espectroscopia de emissão de plasma (ICP). Para a avaliação da atividade antitumoral do P-MAPA encapsulado comparada com a imunoterapia com BCG serão utilizadas ratas da linhagem Fischer 344. Esses animais serão submetidos a indução química do CBNMI através da instilação intravesical de 1,5 mg/kg de N-metil-N-nitrosouréia (MNU) a cada 15 dias, totalizando 4 doses. Duas semanas após a última dose de MNU, os animais serão divididos em 8 grupos experimentais, a saber: 2 grupos controles para CB (1 Positivo - Grupo 1 e 1 Negativo - Grupo 2); 4 grupos que serão tratados durante 6 semanas consecutivas com BCG (40 mg, Grupo 3), P-MAPA (5 mg/Kg, Grupo 4), P-MAPA encapsulado (5 mg/Kg, Grupo 5) e Partícula Vazia (somente nanopartículas poliméricas, Grupo 6); 2 grupos que serão tratados com BCG por 3 semanas e após esse período continuado por mais 3 semanas somente com P-MAPA (5 mg/Kg, Grupo 7) e P-MAPA encapsulado (Grupo 8). Após 16 semanas de tratamento, avaliações histopatológicas, moleculares e toxicológicas de todos os grupos serão realizadas. Neste projeto, espera-se a obtenção de uma formulação imunomodulador P-MAPA encapsulado em nanopartículas poliméricas com propriedades mucoadesivas visando o aumento da sua eficácia, da penetração e do seu tempo de residência no urotélio obtendo, desta forma, uma terapia mais eficaz e com menos efeitos colaterais.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DURAN, NELSON; FAVARO, WAGNER J. BIOGENIC SYNTHESIS OF IMPORTANT ENVIRONMENTAL MINERALS: MAGNESIUM PHOSPHATE COMPOUNDS AND PERSPECTIVES. Química Nova, v. 41, n. 5, p. 567-576, MAY 2018. Citações Web of Science: 0.
NELSON DURÁN; WAGNER J. FAVARO. BIOGENIC SYNTHESIS OF IMPORTANT ENVIRONMENTAL MINERALS: MAGNESIUM PHOSPHATE COMPOUNDS AND PERSPECTIVES. Química Nova, v. 41, n. 5, p. -, Maio 2018.

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