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Regulação da expressão de TRAIL por PRAME e EZH2 como potencial alvo terapêutico contra tumores sólidos

Processo: 12/21680-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2013
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Gustavo Pessini Amarante Mendes
Beneficiário:Barbara Pereira de Mello
Supervisor no Exterior: Scott William Lowe
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:10/51603-9 - Regulação da expressão de TRAIL por PRAME e EZH2 como potencial alvo terapêutico contra tumores sólidos, BP.PD
Assunto(s):Apoptose   Receptores do ligante indutor de apoptose relacionado a TNF   Neoplasias

Resumo

A busca por novos tratamentos, mais específicos e menos tóxicos, para combater o câncer tem sido intensificada nos últimos anos. Alterações envolvendo genes que regulam o processo de apoptose, presentes na maioria dos pacientes acometidos por esta doença são objetos de intensas pesquisas médicas. TRAIL é uma das proteínas responsáveis por desencadear a via extrínseca da apoptose, cuja diminuição ou perda de expressão é um dos mecanismos chave da evasão tumoral à morte pelo sistema imunológico. Abordagens utilizando TRAIL recombinante ou agonistas de seus receptores vêm sendo propostas para induzir a apoptose tumor-específica. Um estudo recente desenvolvido em nosso laboratório, baseado em um dos processos responsáveis por conferir vantagens de sobrevivência ou crescimento às células de melanoma, identificou um novo mecanismo regulador da expressão de TRAIL, também envolvendo PRAME e EZH2, sugerindo novos alvos terapêuticos de combate à leucemia mielóide crônica (LMC). A partir dos importantes resultados gerados nesse trabalho prévio e em associação com metanálises de expressão gênica, que mostram PRAME altamente expresso e uma baixa expressão de TRAIL em diversos tipos de tumores sólidos comparados aos seus respectivos tecidos normais, realizamos uma avaliação da expressão de PRAME, EZH2 e TRAIL em linhagens celulares e tecidos normais e de tumores sólidos e sarcomas, em que vimos PRAME super-expresso em tumores, acompanhado da diminuição da expressão de TRAIL, tanto nos resultados de imunohistoquímica em TMAs (tissue microarrays), quanto de PCR em tempo real, além de uma forte correlação negativa entre TRAIL e EZH2, sugerindo que, como visto em LMC e hipotetizamos para tumores sólidos, a presença de um complexo formado por PRAME e EZH2, é responsável pela regulação transcricional negativa de TRAIL em câncer, e não somente a alta expressão de um dos dois genes. Com isso, propomos interferir na expressão de PRAME e/ou EZH2, para verificarmos se como sugerido pelos resultados prévios, estes alvos possam estar envolvidos no processo de tumorigênese e para tentar restaurar a expressão de TRAIL como indutor da apoptose, levando assim a morte de células tumorais. (AU)

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