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Novos inibidores de LMW-PTP e Cdc25B: planejamento baseado em fragmentos moleculares com uso de métodos in silico, ensaios de inibição e cristalografia de proteínas

Processo: 11/15792-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2013
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Ricardo Aparicio
Beneficiário:Emanuella Maria Barreto Fonseca
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia estrutural   Cristalografia de proteínas   Neoplasias   Planejamento de fármacos

Resumo

O termo câncer é utilizado genericamente para representar um extenso conjunto de doenças, incluindo tumores malignos de diferentes localizações. A tendência de aumento no número de casos da doença configura-se, atualmente, como um dos mais importantes problemas de saúde pública. Dados globais sobre incidência, mortalidade e prevalência do câncer disponibilizados pela Organização Mundial de Saúde mostram um aumento alarmante, sendo esperados cerca de 15 milhões de novos casos em 2020, comparados a 10 milhões de casos no ano 2000, quando aproximadamente 25 milhões de pessoas viviam com a doença. Metade dos novos casos e cerca de dois terços dos óbitos por câncer devem ocorrer em países de baixa renda e países em desenvolvimento como o Brasil, onde os gastos governamentais com a doença ultrapassam a casa de um bilhão de reais anualmente. O quadro atual é caracterizado por tratamentos de elevado custo e baixo índice terapêutico, tornando extremamente importante a obtenção de novas e melhores opções de tratamento, sendo uma das principais estratégias o desenvolvimento de moduladores da atividade de proteínas superexpressas em tumores. Em particular, as proteínas fosfatases CDC25 e LMW-PTP, envolvidas em mecanismos vitais de sinalização celular e superexpressas em tumores malignos, foram identificadas como importantes alvos para novas terapias. Este projeto tem como principal objetivo o planejamento de inibidores de CDC25 e LMW-PTP a partir de bibliotecas de fragmentos moleculares e do uso integrado de métodos in silico e Cristalografia de Proteínas. Os resultados obtidos contribuirão de modo importante através da descoberta de inibidores com diversidade química de esqueletos moleculares, levando a um entendimento mais profundo sobre o processo de reconhecimento molecular das fosfatases-alvo, essencial no desenvolvimento de compostos-matrizes candidatos a fármacos contra o câncer.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEREIRA MACHADO, AGNES THIANE; BARRETO FONSECA, EMANUELLA MARIA; DOS REIS, MARCELO AUGUSTO; SARAIVA, ANTONIO MARCOS; DOS SANTOS, CLELTON APARECIDO; SZYMANSKI DE TOLEDO, MARCELO AUGUSTO; POLIKARPOV, IGOR; DE SOUZA, ANETE PEREIRA; APARICIO, RICARDO; IULEK, JORGE. Conformational variability of the stationary phase survival protein E from Xylella fastidiosa revealed by X-ray crystallography, small-angle X ray scattering studies, and normal mode analysis. PROTEINS-STRUCTURE FUNCTION AND BIOINFORMATICS, v. 85, n. 10, p. 1931-1943, OCT 2017. Citações Web of Science: 0.
FONSECA, EMANUELLA M. B.; TRIVELLA, DANIELA B. B.; SCORSATO, VALERIA; DIAS, MARIANA P.; BAZZO, NATALIA L.; MANDAPATI, KISHORE R.; DE OLIVEIRA, FABIO L.; FERREIRA-HALDER, CARMEN V.; PILLI, RONALDO A.; MIRANDA, PAULO C. M. L.; APARICIO, RICARDO. Crystal structures of the apo form and a complex of human LMW-PTP with a phosphonic acid provide new evidence of a secondary site potentially related to the anchorage of natural substrates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 23, n. 15, p. 4462-4471, AUG 1 2015. Citações Web of Science: 4.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
FONSECA, Emanuella Maria Barreto. Novos inibidores de LMW-PTP e CDC25B : planejamento baseado em fragmentos moleculares com uso de métodos in silico, ensaios de inibição e cristalografia de proteínas. 2015. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química.

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