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Ação do resveratrol sobre os parâmetros reprodutivos e a fertilidade de ratos adultos tratados com cisplatina, etoposide e bleomicina, a partir da peripuberdade

Processo: 12/05137-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2013
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia
Pesquisador responsável:Sandra Maria Miraglia Valdeolivas
Beneficiário:Flavia Macedo de Oliveira Neves
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Resveratrol   Reprodução   Cisplatino   Testículo   Bleomicina   Espermatogênese

Resumo

A incidência de câncer testicular vem apresentando um aumento drástico nos últimos 50 anos. Por outro lado, tratamentos com quimioterápicos têm mostrado um importante avanço no combate a esta patologia. Graças aos avanços e à eficiência da co-administração dos fármacos bleomicina, etoposide e cisplatina (BEP), a taxa de sobrevida de pacientes, considerados de alto risco, aumentou cerca de 90%, fato que contribuiu para o aumento do número de pesquisas enfocando a avaliação do impacto pós-tratamento sobre a fertilidade e a função reprodutiva dos pacientes. Os pacientes portadores de tumor de testículo apresentam alteração seminal já no momento do diagnóstico da enfermidade, condição que pode se agravar após a quimioterapia. Assim, surge, na fase pós-tratamento, a preocupação referente aos possíveis efeitos deletérios destas terapias à saúde reprodutiva dos pacientes recuperados e curados, como também as conseqüências relativas ao desenvolvimento das suas possíveis progênies. De fato, a ação destas drogas não é restrita apenas às células tumorais e atinge células normais dentre elas, as células da linhagem germinativa. É, portanto sabido que, após terapias anti-câncer em indivíduos adultos, há uma redução do número de espermatozóides produzidos, da motilidade espermática e um aumento de espermatozóides morfologicamente anormais. Há também relatos controversos sobre a qualidade da cromatina do espermatozóide na pós-quimioterapia (QT). Pesquisas vêm sendo desenvolvidas com o intuito de avaliar agentes protetores, que atuem reduzindo os danos causados por estes e outros quimioterápicos. O resveratrol (RES), uma fitoalexina encontrada em algumas plantas, possui propriedades eficientes contra diversas patologias, mostrando ações anti-câncer, anti-apoptótica, anti-inflamatória e forte papel antioxidante. O presente estudo terá como objetivo, ao término do tratamento de ratos da linhagem Wistar (n=144) e com base em doses ajustadas e análogas às ministradas em seres humanos, determinar os efeitos deletérios da terapia com BEP sobre o sistema reprodutor destes animais, com ou sem o tratamento prévio e concomitante com o RES. Sumarizando, será investigado o potencial protetor desta fitoalexina contra os efeitos colaterais reprodutivos causados pela administração de BEP a ratos, a partir da peripuberdade, com base em protocolo clínico. O tratamento com RES terá inicio no 36o dpp. e será ministrado na dosagem de 90 mg/kg por gavagem diariamente a ratos, como tratamento preventivo, por 5 dias. A partir do 6º dia, os mesmos animais continuarão a ser tratados com RES e serão submetidos à co-administração de BEP (n=36), por nove semanas - 3 ciclos de 3 semanas cada, de acordo com o protocolo utilizado em clínica e adequado para os animais na idade estudada (3,50mg/kg etoposide e 0,70mg/kg de cisplatina/ 5 dias consecutivos com 2 dias de intervalo em cada semana e ciclo; 0,35mg/kg de bleomicina no segundo dia de cada ciclo, todos por via intraperitonial). Nos ratos aos 105 dias de idade, serão realizadas as análises biométricas e coletados os testículos para as análises morfométricas, estereológicas e histopatológicas testiculares (método PAS+H); serão também investigadas as densidades numéricas das células germinativas TUNEL-positivas (método TUNEL), coletado sangue para as dosagens plasmáticas e intratesticulares dos hormônios sexuais e de LH e pesquisadas a atividade mitocondrial e a fragmentação/integridade do DNA dos espermatozóides. Parâmetros espermáticos serão avaliados. Três outros grupos serão tratados, seguindo os mesmos protocolos: a)um tratado só com bleomicina, etoposide e cisplatina (BEP n=36; via intraperitonial); b)outro tratado só com resveratrol (RES n=36; gavagem); b)e um grupo controle sham com carboximetilcelulose e salina fisiológica 0,9% (CS n=36; gavagem e injeção intraperitonial respectivamente). Os dados dos quatro grupos serão comparados, submetidos à análise estatística, interpretados e discutidos.

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