Resumo
Um dos mais importantes achados dos últimos anos foi o de que o remodelamento ósseo está sujeito ao controle do sistema nervoso central (SNC), com o sistema nervoso simpático (SNS) agindo como efetor periférico. Uma série de estudos sugere que SNS regula negativamente a massa óssea, agindo exclusivamente via receptor b2-adrenérgico (b2-AR), que é expresso em osteoblastos. Entretanto, estudos recentes do nosso grupo demonstraram que camundongos com dupla inativação dos genes dos receptores adrenérgicos ±2A e o ±2C (±2A/±2C-AR-/-) apresentam fenótipo de alta massa óssea (AMO), apesar de apresentarem hiperatividade simpática crônica e b2-AR intacto. Além disso, demonstramos que esses camundongos knockouts (KO = com inativação gênica) são resistentes à osteopenia induzida pelo excesso de hormônio tiroideano (HT). Observamos, ainda, que camundongos com inativação isolada do ±2A-AR ou do ±2C-AR são resistentes à redução do crescimento longitudinal ósseo induzida pela tirotoxicose. Vimos, ainda, por imunohistoquímica, que ambos os receptores (±2A-AR e ±2C-AR) são expressos no tecido ósseo, em condrócitos da zona de reserva e da zona pré-hipertrófica das lâminas epifisiais e em condrócitos hipertróficos de centros de ossificação secundários de camundongos. Esses achados sugerem fortemente que o (i) ²2-AR não é o único adrenoceptor envolvido no controle do metabolismo ósseo e que (ii) o SNS interage com o HT para regular não só a massa óssea, mas também o crescimento longitudinal ósseo. Além disso, os nossos achados levantam as hipóteses de que (i) o ±2A-AR e/ou ±2C-AR também apresentam um papel importante na mediação das ações do SNS no esqueleto e que (ii) esses receptores estão envolvidos na interação do HT com o SNS para regular o metabolismo, crescimento e desenvolvimento ósseos. Neste projeto, temos como objetivos:(i) avaliar se a inativação isolada do ±2A-AR ou ±2C-AR e se a dupla inativação desses receptores (±2A/C-AR-/-) interferem no crescimento longitudinal ósseo, na ossificação endocondral e intramembranosa de camundongos; (ii) caracterizar o fenótipo da lâmina epifisial de camundongos ±2A-AR-/-, ±2C-AR-/- e ±2A/C-AR-/-; (iii) investigar se a ação do HT no crescimento ósseo depende do ±2A-AR e/ou do ±2C-AR, avaliando o efeito do HT na estrutura da lâmina epifisial e no crescimento longitudinal ósseo dos camundongos KOs; (iv) avaliar se vias conhecidas de ação do HT na lâmina epifisial (via do GH/IGF-1 e via do Wnt/²-catenina) são afetadas pela inativação isolada do ±2A-AR ou ±2C-AR e pela dupla inativação desses receptores (±2A/C-AR-/-); (v) investigar se a ação do HT na ossificação endocondral e intramenbranosa depende do ±2A-AR e/ou do ±2C-AR. Os estudos propostos poderão trazer novas informações a respeito dos mecanismos através dos quais o HT regula o crescimento e desenvolvimento do esqueleto. (AU)
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