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Estudos in vitro e in vivo com fragmentos variáveis de cadeia única anti-LDL eletronegativa vetorizados em nanocápsulas na aterosclerose experimental

Processo: 12/18668-5
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de fevereiro de 2013
Vigência (Término): 30 de setembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Dulcineia Saes Parra Abdalla
Beneficiário:Marcela Frota Cavalcante
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Células espumosas   Bioquímica   Nanocápsulas   Biofármacos   Aterosclerose   Camundongos knockout

Resumo

As doenças cardiovasculares são a principal causa de mortalidade no mundo. A aterosclerose encontra-se no topo dessas doenças, estando relacionada à doença arterial coronariana, à doença vascular-cerebral e à doença vascular periférica e responsável por mais vítimas fatais do que todos os tipos de Câncer combinados. A aterosclerose é uma doença crônico-inflamatória multifatorial com o envolvimento do sistema imunológico, tendo atuação da imunidade inata e adaptativa e sendo o resultado da interação de diferentes elementos celulares como linfócitos, macrófagos, células endoteliais e células musculares lisas. A lipoproteína de baixa densidade (LDL) tem importante atuação nas doenças cardiovasculares, sendo considerada o principal fator de risco para o seu desenvolvimento, quando em níveis elevados. A LDL nativa (LDLn) pode sofrer diferentes tipos de modificações, podendo variar quanto ao tamanho, à carga elétrica, à estrutura e à composição. A lipoproteína de baixa densidade eletronegativa [LDL(-)], uma fração modificada da LDL nativa, desempenha um papel-chave na aterosclerose, uma vez que as modificações sofridas por esta partícula são capazes de induzir o acúmulo de ésteres de colesterol em macrófagos e a subsequente formação de células espumosas. Uma vez confirmado o envolvimento do sistema imunológico no processo aterogênico, faz-se necessário manipular a sua ação, através do emprego de duas alternativas: (i) a utilização de fármacos imunossupressores, ou (ii) a utilização de imunização passiva ou ativa. Anticorpos recombinantes têm sido gerados nas últimas décadas, através de técnicas de engenharia genética de anticorpos. Atualmente, além da utilização de anticorpos monoclonais (Mab), de uso limitado por sua significativa imunotoxicidade pela possibilidade de intensificar uma resposta imunológica, também têm sido gerados anticorpos humanizados, como o F(ab')2 e fragmentos de anticorpos ativos, como o scFv (single chain fragment variable), que podem ser gerados em bactérias como Escherichia coli e leveduras como a Pichia pastoris. Os fragmentos scFv representam a menor unidade funcional do anticorpo e acredita-se que possam ser utilizados como novas alternativas de tratamento contra o desenvolvimento da aterosclerose ou ainda como um fator preventivo para o surgimento da lesão. No intuito de aumentar e eficiência da ação do scFv no organismo, nanopartículas têm sido desenvolvidas e conjugadas a esses fragmentos, pois existe grande probabilidade deste sistema ter baixa imunogenicidade, adequada meia-vida na circulação, melhor controle para o reconhecimento molecular do antígeno e remoção dos imunocomplexos pelo sistema imunológico. Diante do papel da LDL(-) na aterosclerose, este projeto objetiva avaliar o efeito do tratamento por fragmentos scFv anti-LDL(-) e de formulações contendo scFv e nanopartículas na imunização passiva de camundongos knockout para diferentes genes envolvidos no desenvolvimento e progressão da aterosclerose.

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Nanocápsulas removem da circulação as partículas mais nocivas do colesterol