Papel dos receptores NLRs nos mecanismos de imunoregulação do diabetes do tipo 1 e 2: identificação de novos alvos terapêuticos

• Processo: 12/24267-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2012
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Daniela Carlos Sartori
• Beneficiário: Daniela Carlos Sartori
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 12/10395-0 - Papel dos receptores NLRs nos mecanismos de imunoregulação do diabetes do tipo 1 e 2: identificação de novos alvos terapêuticos, AP.JP
• Assunto(s): Inflamação Imunidade inata Imunidade adaptativa Diabetes mellitus tipo 1 Diabetes mellitus tipo 2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: diabetes do tipo 1 | diabetes do tipo 2 | imunidade adaptativa | imunidade inata | Inflamação | receptores NLR | Imunologia

Resumo

Índices alarmantes de diabetes melito (DM) comprovam que esta doença tem se tornado um grande problema na área de saúde pública em nível mundial. Segundo estimativas da Organização Mundial de Saúde, o número de portadores da doença em todo o mundo era de 177 milhões em 2000, com estimativa de atingir 350 milhões de pessoas até 2025. Atualmente, no Brasil são cerca de seis milhões de portadores. A etiologia do diabetes ainda permanece obscura, mas sabe-se que o risco de desenvolvimento da doença é determinado por fatores genéticos e pela interferência de fatores ambientais que incluem infecções virais, produtos alimentares, vacinação, toxinas, estresse e a microbiota intestinal. A intervenção terapêutica desta doença focaliza-se na reposição de insulina, A reposição de insulina, a principal terapia para o DM, não interfere na indução da doença, mas controla ou retarda as consequências da destruição auto-imune, tais como a hiperglicemia e complicações relacionadas., tais como doenças cardiovasculares, insuficiência renal crônica, prematuridade, cegueira e amputações de membros inferiores. Os tipos de diabetes mais freqüentes são o diabetes tipo 1 (DM1), ou juvenil, que compreende cerca de 10%, e o diabetes tipo 2, que representa cerca de 90% do total de casos. O DM1 caracteriza-se pela disfunção do pâncreas decorrente da destruição autoimune seletiva e localizada das células ² produtoras de insulina por linfócitos T auto-reativos. Diferentemente, o DM2 é uma desordem autoinflamatória sistêmica associada à obesidade, que resulta da ativação de células da imunidade inata devido ao acúmulo excessivo de gordura que leva um quadro de resistência à insulina. Apesar destas diferenças, a resposta inflamatória direcionada a constituintes próprios configura-se como um fator determinante no desenvolvimento de ambos DM1 e DM2. Não obstante, atualmente sabe-se que marcadores endógenos denominados de padrões moleculares associados à lesão (DAMPs, damage-associated molecular patterns) ou moléculas derivadas de patógenos (PAMPs, pathogen-associated molecular patterns), são reconhecidos por receptores citosólicos NLR (NOD-like receptors) resultando na produção de diversas citocinas pró-inflamatórias. Embora a inflamação represente um eixo central no desenvolvimento do DM, até o presente momento raros estudos experimentais e em humanos avaliaram o envolvimento de receptores NLR na regulação da resposta imune no DM1 e DM2. Considerando os índices alarmantes de DM, sobretudo das suas complicações, torna-se importante a busca de novos estudos sobre os mecanismos imunológicos e fisiopatológicos relacionados à patogênese destas doenças. Portanto, este projeto tem três propostas interdependentes. A primeira visa investigar se a ativação dos receptores NLRP1 e NLPR3, e das citocinas IL-1² e IL-18 em resposta a componentes endógenos, contribui para a indução do DM1. Em paralelo, iremos avaliar a importância dos receptores NOD1 e NOD2 e citocinas correlatas TNF- ±, IL-6 e IL-23, na resistência à insulina e DM2, assim como a interferência da microbiota intestinal através da análise metagenômica. Por fim, testaremos a eficácia de biofármacos como citocinas recombinantes ou anticorpos monoclonais, a fim de propor potenciais terapias para o DM1 e DM2. A identificação de novos alvos moleculares poderá auxiliar na formulação e/ou implementação de estratégias terapêuticas para estas patologias, e assim melhorar a qualidade de vida dos pacientes diabéticos minimizando a progressão de suas complicações.