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Convergência funcional entre lipid droplets, NOX4 e o sistema proteasoma-ubiquitina durante estresse do retículo endoplasmático em células musculares lisas vasculares

Processo: 12/23361-6
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 15 de abril de 2013
Vigência (Término): 14 de abril de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Thalita Balsamo Abrahão
Supervisor no Exterior: Kathy K. Griendling
Instituição-sede: Faculdade de Medicina (FM). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : Emory University, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:09/51165-4 - Lipid droplet: possíveis plataformas dinâmicas de integração de processos redox envolvendo NADPH oxidase vascular, BP.PD
Assunto(s):Estresse do retículo endoplasmático   NADPH oxidase

Resumo

Em cenário de estresse do retículo endoplasmático (ER), a expressão de Nox4 e sua atividade produtora de espécies reativas de oxigênio são aumentadas, levando a célula a sobrevivência por adaptação ou apoptose. As vias de sinalização específica desencadeadas por Nox4 nesta situação são pouco conhecidas. Estresse do ER está associado com acúmulo de proteínas mal-enoveladas e lipideos tóxicos no interior do lumem do ER. Um importante mecanismo de defesa paralelo a UPR é o ER-associated protein degradation (ERAD), em que proteínas defeituosas sao retrotranslocadas para o citosol para degradação pelo proteasoma, seguindo sua poliubiquitinação ou oxidação. Neste processo, LD, que se formam a partir do ER, podem servir de plataformas para transporte ao proteasoma, prevenindo agregação proteica. Além disso, lipideos tóxicos migram para o interior de lipid droplets evitando lipotoxicidade citoplasmática. Nossa investigação indica que (a) Nox4 suporta o pool de LD vascular in células musculares lisas, (b) uma fração do pool de Nox4 está presente em LD, (c) inibição do proteasoma aumenta os níveis de Nox4, (d)o estressor do ER tunicamicina aumenta aglomeramento de lipid droplets. Nós propomos que: 1. Nox4 medeia o fluxo de proteínas ubiquitinadas ao proteasoma via lipid droplets em condição de estresse do ER, significando que Nox4 contribui para o ERAD e, 2. Nox4 é transportada para o proteasoma via lipid droplets durante estresse do ER. (AU)