Investigação do papel dos fatores de transcrição YY1 e PAX1 nos mecanismos moleculares envolvidos na persistência hereditária de hemoglobina fetal não delecional tipo brasileira

• Processo: 12/07869-0
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de março de 2013
• Vigência (Término): 23 de agosto de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Fernando Ferreira Costa
• Beneficiário: Carolina Ayumi Braghini
• Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 08/57441-0 - Alterações clínicas, celulares e moleculares nas hemoglobinopatias e em outras anemias hemolíticas hereditárias, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 14/17413-9 - Investigação dos fatores de transcrição envolvidos na regulação da expressão do gene HBG1 usando modelos de camundongos beta-YAC e células humanas CD34+ com persistência hereditária de hemoglobina fetal não delecional tipo brasileira, BE.EP.DR
• Assunto(s): Fatores de transcrição

Resumo

A hemoglobina humana é o principal componente dos eritrócitos, desempenhando a função de transporte de oxigênio e de gás carbônico aos tecidos e correspondendo a aproximadamente 90% do peso da célula. No ser humano ocorrem dois switching de hemoglobina (inativação de um gene simultaneamente à ativação de outro). O principal deles acontece após o nascimento, com a diminuição da expressão do gene da globina gama e o aumento da expressão do gene da globina beta, levando à diminuição progressiva da produção de HbF e aumento da produção de HbA. Na PHHF ocorre uma falha no switching de hemoglobina durante o período pós-natal levando à expressão continuada do gene da globina gama na vida adulta, com consequente aumento na síntese de cadeias da globina gama e nos níveis de HbF. A ndPHHF é caracterizada pela mutação de ponto na região promotora do gene da globina gama G (HBG2) ou do gene da globina gama A (HBG1), resultando no aumento dos níveis de HbF, variando entre 3% e 20% em indivíduos heterozigotos. A ndPHHF tipo Brasileira leva à substituição de uma citosina por uma guanina na posição -195 do promotor do gene HBG1. Estudos anteriormente realizados no Laboratório de Hemoglobina e Genoma do Hemocentro da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) indicaram que a presença da mutação C>G na posição -195 do promotor do gene HBG1, interrompe o sítio de ligação ao DNA do fator de transcrição YY1, diminuindo a sua interação, e cria um novo sítio, o domínio central de ligação do PAX1, permitindo sua interação com o promotor do gene HBG1, o que possivelmente reativa a expressão desse gene, aumentando a produção de HbF na fase adulta. Estes resultados forneceram as primeiras evidências in vitro para o provável mecanismo molecular de reativação do gene HBG1 na ndPHHF tipo Brasileira. Assim, o objetivo deste projeto é estudar o papel destes fatores de transcrição na ndPHHF-B para que seja possível acessar mais detalhadamente os mecanismos moleculares relacionados a este distúrbio.

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

BRAGHINI, Carolina Ayumi. Mecanismos moleculares de regulação do gene HBG1 associados aos genótipos -195 C>G, -175 T>C e -117 G>A de persistência hereditária de hemoglobina fetal não-delecional = Molecular mechanisms of HBG1 gene regulation associated with the -195 C>G, -175 T>C AND -117 G>A genotypes of non-delecional hereditary persistence of fetal hemoglobin. 2016. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia.