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Estudo da modulação das células supressoras mielóides no adenocarcinoma metastático após terapia anti-angiogênica

Processo: 12/12955-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2013
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Maria Helena Bellini Marumo
Beneficiário:Karen Cristina Barbosa Chaves
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/09351-3 - Identificação celular e análise dos mecanismos imunossupressores das células supressoras mielóides, BE.EP.DR
Assunto(s):Terapia genética   Células supressoras mieloides

Resumo

O carcinoma de células renais (CCR) representa, aproximadamente 2 a 3% dos tumores malignos humanos é o mais agressivo dos tumores urológicos. O subtipo mais frequente de CCR é o de células claras (CCRcc). A maioria dos pacientes possui mutação no gene supressor tumoral de von Hippel-Lindau (VHL) o que resulta em um aumento da transcrição de vários fatores angiogênicos como por exemplo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Além da atividade angiogênica, o VEGF pode interferir negativamente na reposta imunológica tumoral adaptativa. Em pacientes CCR, o aumento dos níveis de VEGF tem sido associado às alterações na diferenciação de células mielóides. Para o CCR metastático (CCRm) os medicamentos de primeira linha são inibidores angiogênicos e, apesar do relativo sucesso dessas drogas, muitos pacientes apresentam progressão da doença o que demonstra uma resposta adaptativa desses tumores. Dentre outras causas, as células supressoras mielóides parecem favorecer essa resposta adaptativa. A endostatina (ES) é o produto da clivagem da porção carboxi-terminal do colágeno XVIII. A ES inibe a proliferação, migração e estimula a apoptose de células endoteliais e inúmeros trabalhos têm comprovado sua eficácia no tratamento de diversos tipos tumorais. A terapia gênica pode ser definida como a transferência de material genético visando o tratamento de patologias hereditárias ou adquiridas. Vetores virais, em especial os retrovírus vem sendo amplamente utilizados em ensaios clínicos. Nosso grupo tem apresentodo resultados promissores com a terapia gênica com ES tanto no tratamento do CCR primário quanto no CCR metastático (CCRm). Nos dois modelos experimentais o tratamento com a ES promoveu uma alteração significativa no microambiente tumoral. Além da redução do endotélio vascular, observou-se um significativo aumento na resposta inflamatória com a produção de citocinas anti-tumorais. Entretanto, nenhum animal apresentou remissão total dos tumores. Sabendo-se que as células supressoras mieloides são uma das populações responsáveis pela imuno-resistência tumoral. Neste projeto pretendemos avaliar a possível modulação da expansão e da atividade supressora das células mielóides no modelo animal do adenocarcinoma metastático submetido à terapia gênica com ES.