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Estudo da atividade citotóxica dos Linfócitos T CD4+ na neurite experimental autoimune

Processo: 12/20935-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2013
Vigência (Término): 31 de março de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Alessandro dos Santos Farias
Beneficiário:Fernando Pradella
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:11/18728-5 - Estudo do padrão migratório, efetor e regulador dos Linfócitos T auto-reativos, previamente transduzidos com GFP, nas doenças desmielinizantes experimentais, AP.JP
Assunto(s):Autoimunidade   Citotoxicidade   Granzimas

Resumo

A Síndrome de Guillain-Barré (SGB) é uma doença monofásica aguda de caráter autoimune que afeta o sistema nervoso periférico (SNP), com níveis consideráveis de morbidade e de mortalidade. É geralmente caracterizada por uma rápida paralisia flácida simétrica ascendente decorrente de uma inflamação danosa à bainha de mielina dos nervos periféricos, cranianos, raízes dorsais e ventrais, assim como dos gânglios e das cadeias simpáticas do sistema nervoso autônomo, o que gera uma subsequente perda dos reflexos tendinosos, provocando incapacidade de andar e até mesmo insuficiência respiratória. Diversas similaridades clínicas, fisiológicas e histopatológicas fazem da neurite experimental autoimune (EAN) um excelente modelo experimental da SGB. Grande parte do conhecimento que se tem sobre a os mecanismos da SGB é proveniente de estudos feitos no modelo experimental. Na patogenia da EAN ocorre um fenômeno autoimune monofásico mediado por células, e as lesões estão confinadas às raízes nervosas da coluna vertebral, nervos ganglionares e periféricos. Cortes histológicos revelam vários focos de desmielinização e infiltração mononuclear nos nervos e em suas raízes. A fase indutora envolve a apresentação de epítopos neuritogênicos aos linfócitos T CD4+, principalmente nos linfonodos. Os linfócitos T autorreativos ativados nos órgãos linfoides periféricos atravessam a barreira hematoneural (BHN) e iniciam a resposta inflamatória local. Sabe-se que desmielinização axonal é iniciada pelos linfócitos T CD4+ e que a ação das células T é seguida pela atividade fagocítica de células mononucleares recrutadas posteriormente, predominantemente macrófagos. Imagina-se que moléculas citotóxicas, como granzimas e perforinas, muito expressas por linfócitos T CD8+ e células NK, sejam fundamentais para a quebra da barreira hematoneural. Entretanto, ainda não foi esclarecido como os linfócitos T CD4+ conseguiriam iniciar a doença. Classicamente, considera-se que os linfócitos T CD4+ exercem uma função auxiliar (helper), orquestrando a resposta imunológica, tanto inata como adquirida. A literatura apresenta alguns trabalhos mostrando que linfócitos T CD4+ podem apresentar um perfil citotóxico, sob condições especiais, como em casos de tumores, de transplantes e infecções virais, o que sugere uma função efetora direta dessas células T CD4+. Isso poderia explicar como a patogenia é iniciada, uma vez que ela pode ser induzida através da transferência de linfócitos T CD4+ previamente sensibilizadas ao neuroantígeno, células as quais, a princípio, não apresentariam uma capacidade citotóxica.Resultados preliminares do nosso laboratório (IC FAPESP 2012/06994-5) demonstraram que durante a evolução clínica da EAN existe uma alta atividade citotóxica nos órgãos linfoides periféricos (baço e linfonodos), assim como no nervo ciático. Dessa forma, nesse estudo é nosso objetivo avaliar se essa expressão de moléculas citotóxicas no modelo da EAN provém das células T CD4+ sensibilizadas ao neuroantígeno e se essa atividade citotóxica é de fato relevante para o desenvolvimento da EAN.

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