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Investigação das propriedades pró-inflamatórias do TNF-alfa e do heme em leucócitos in vitro e in vivo

Processo: 12/22048-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de março de 2013
Vigência (Término): 14 de dezembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Nicola Amanda Conran Zorzetto
Beneficiário:Angélica Aparecida Antoniellis Silveira
Instituição-sede: Centro de Hematologia e Hemoterapia (HEMOCENTRO). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/23170-1 - Investigação das propriedades pró-inflamatórias do heme em macrófagos primários humanos, BE.EP.DR
Assunto(s):Proteínas rho de ligação ao GTP   Sinvastatina   Fator de necrose tumoral alfa   Inflamação   Neutrófilos

Resumo

Durante a resposta inflamatória, os neutrófilos e outros leucócitos aderem ao endotélio, deixando os vasos sanguíneos e movimentando ativamente em direção ao foco inflamatório. No momento, mecanismos inflamatórios específicos que atuam nas propriedades adesivas de neutrófilos ainda não estão completamente descritos. Usando um modelo de ativação de neutrófilos pelo TNF-±, uma potente citocina inflamatória, que induz uma ampla adesão, propomos investigar os mecanismos e vias de sinalização que intermedeiam alterações nas funções adesivas dos neutrófilos. Investigaremos o papel do fator de transcrição, NFºB, neste mecanismo e sugerimos a hipótese que proteínas celulares denominadas Rho GTPases possam estar envolvidas na via de sinalização destas células após a sua ativação frente o estímulo inflamatório promovido pelo TNF-±. Em paralelo a este objetivo, também estudaremos os efeitos da sinvastatina, uma droga da classe das estatinas, visando à identificação de novos alvos terapêuticos para o desenvolvimento de agentes anti-inflamatórios. Resultados obtidos pela nossa equipe de trabalho sugerem que sinvastatina pode inibir diretamente a ativação dos neutrófilos; novos estudos serão realizados a fim de entender melhor o efeito desta droga na modulação das propriedades adesivas de neutrófilos. Deste modo, este trabalho pretende investigar as vias de sinalização envolvidas no mecanismo adesivo de neutrófilos sob condição de inflamação. Para o desenvolvimento deste trabalho serão realizados estudos in vitro e in vivo, utilizando ensaios de adesão em fluxo (com sistema de microfluidos), citometria de fluxo, avaliação da atividade das proteínas citoplasmáticas envolvidas em mudanças do citoesqueleto, ELISA, real time PCR, microscopia confocal e microscopia intravital, além da análise estatística dos resultados obtidos. Esperamos através desta pesquisa, que nossos resultados possam contribuir para um melhor esclarecimento do comportamento dos neutrófilos durante um processo inflamatório estabelecido. Um melhor conhecimento destas vias de sinalização pode ser importante para indicar alvos terapêuticos para doenças de quais a fisiopatologia é caracterizada por inflamação ou inflamação vascular crônica.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SILVEIRA, ANGELICA A. A.; MAHON, OLWYN R.; CUNNINGHAM, CLARE C.; CORR, EMMA M.; MENDONCA, RAFAELA; SAAD, SARA T. O.; COSTA, FERNANDO F.; DUNNE, AISLING; CONRAN, NICOLA. S100A8 acts as an autocrine priming signal for heme-induced human M phi pro-inflammatory responses in hemolytic inflammation. Journal of Leukocyte Biology, v. 106, n. 1, p. 35-43, JUL 2019. Citações Web of Science: 0.
ANTONIELLIS SILVEIRA, ANGELICA APARECIDA; DOMINICAL, VENINA MARCELA; VITAL, DAIANA MORELLI; FERREIRA, JR., WILSON ALVES; MARANHAO COSTA, FABIO TRINDADE; WERNECK, CLAUDIO C.; COSTA, FERNANDO FERREIRA; CONRAN, NICOLA. Attenuation of TNF-induced neutrophil adhesion by simvastatin is associated with the inhibition of Rho-GTPase activity, p50 activity and morphological changes. International Immunopharmacology, v. 58, p. 160-165, MAY 2018. Citações Web of Science: 1.
ANTONIELLIS SILVEIRA, ANGELICA APARECIDA; DOMINICAL, VENINA MARCELA; ALMEIDA, CAMILA BONONI; CHWEIH, HANAN; FERREIRA, JR., WILSON ALVES; VICENTE, CRISTINA PONTES; MARANHAO COSTA, FABIO TRINDADE; WERNECK, CLAUDIO C.; COSTA, FERNANDO FERREIRA; CONRAN, NICOLA. TNF induces neutrophil adhesion via formin-dependent cytoskeletal reorganization and activation of beta-integrin function. Journal of Leukocyte Biology, v. 103, n. 1, p. 87-98, JAN 2018. Citações Web of Science: 3.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
SILVEIRA, Angélica Aparecida Antoniellis. Investigação das propriedades pró-inflamatórias do TNF-"alfa" e do heme em leucócitos "in vitro" e "in vivo". 2017. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas.

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