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Participação de mecanismos epigenéticos no efeito tipo-antidepressivo induzido pelo óxido nítrico no córtex pré-frontal

Processo: 12/23087-1
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2013
Vigência (Término): 31 de março de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Sâmia Regiane Lourenço Joca
Beneficiário:Caroline Biojone
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):13/13223-8 - Envolvimento da sinalização BDNF-TrkB no efeito tipo-antidepressivo do óxido nítrico no córtex frontal, BE.EP.PD
Assunto(s):Epigênese genética   Fator neurotrófico derivado do encéfalo   Óxido nítrico   Acetilação

Resumo

O óxido nítrico (NO) é um importante sinalizador, desempenhando diversas funções fisiológicas e também patológicas. No sistema nervos central (SNC), este mediador gasoso é capaz de modular a liberação de inúmeros neurotransmissores e mediar importantes efeitos tais como proliferação celular, LTP, ramificação dendrítica, entre outros. Amplo corpo de evidências tem sugerido que o desequilíbrio na sinalização nitrérgica estaria associado ao surgimento de distúrbios de humor. Em modelos animais, a administração sistêmica de inibidores da produção de NO induzem efeito similar àqueles observados após o tratamento com drogas antidepressivas. Entretanto, paradoxalmente, nosso grupo recentemente observou que camundongos knockout para o gene da iNOS (iNOS KO) e que apresentam níveis elevados de NO no córtex frontal (CF) exibem um fenótipo tipo-antidepressivo no teste do nado forçado. Resultados preliminares demonstraram que a normalização da produção de NO no CF (através do tratamento crônico com inibidores da NOS) atenua o fenótipo antidepressivo dos camundongos iNOS KO. Embora inúmeros estudos tenham descrito um efeito dual do NO em diversas situações patofisiológicas, pouca informação existe atualmente sobre o papel dual do NO na mediação do efeito pró/anti-depressivo. Além disso, embora este efeito dual do NO em testes sensíveis a antidepressivos tenha sido descrito pela primeira vez há mais de uma década (da Silva, Matteussi et al. 2000), a maioria dos grupos científicos tem se dedicado a investigar os mecanismos envolvidos apenas no efeito antidepressivo dos inibidores da produção de NO. Os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no efeito antidepressivo observado na presença de níveis aumentados de NO não foram relatados até então. Tendo em vista que recentes evidências in vitro associam o aumento de NO no córtex à facilitação da transcrição de genes regulados pelo CREB (tais como o BDNF), o objetivo do presente projeto é investigar a hipótese de que o NO através de mecanismos epigenéticos (nitrosilação da enzima deacetilase 2, seguido do aumento da acetilação de histonas e facilitação da ligação do CREB ao promotor do BDNF ) facilita a sinalização BDNF-TrkB no CF, induzindo efeito tipo-antidepressivo.