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O papel da proteína TET2 no enriquecimento do DNA genômico em 5-hidroximetilcitosina em lesões melanocíticas pré-malignas e pré-metastáticas com fenótipo stem cell-like

Processo: 12/25473-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de março de 2013
Vigência (Término): 30 de novembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Miriam Galvonas Jasiulionis
Beneficiário:Guilherme Burgarelli Leite
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Melanoma

Resumo

Durante a transformação maligna dos melanócitos, assim como de outros tipos celulares, padrões de metilação do DNA encontram-se alterados, afetando a expressão gênica. Uma quantidade significativa das citosinas metiladas (5mC) parece ser hidroxilada (5hmC) pelas dioxigenases dependentes de 2-oxoglutarato e Fe(II), Tet1, 2 e 3 (Globisch et al., 2010; Ko et al., 2010). Há evidências que apontam a 5hmC como um produto intermediário na desmetilação ativa do DNA, o que poderia contribuir com a dinâmica da metilação do DNA. Além disso, demonstrou-se que Tet1 e Tet2 são expressas em células tronco embrionárias (Ito et al., 2010) e que 5hmC parece desempenhar importante papel na manutenção e diferenciação destas células (Koh et al., 2011). No entanto, o papel da 5hmC e das proteínas Tet tanto na fisiologia normal quanto em doenças como o câncer ainda não está claro. Neste projeto pretendemos caracterizar alterações na expressão da proteína Tet2 e nos níveis de 5-hidroximetilcitosina em fases iniciais da progressão do melanoma em modelo murino in vitro de transformação melanocítica. Além disso, verificaremos a possível associação entre essas alterações e características de pluripotência observadas em melanócitos pré-malignos e células de melanoma não metastático. As alterações de Tet2 e dos níveis de 5-hidroximetilcitosina também serão avaliadas em linhagens humanas de melanoma metastático e espécimes tumorais. Este estudo contribuirá para a compreensão dos mecanismos epigenéticos regulatórios envolvendo 5-hidroximetilcitosina e proteínas Tet na metilação do DNA e poderá caracterizar biomarcadores úteis para predição de risco, diagnóstico e prognóstico, além de possível alvo terapêutico no melanoma.