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Estudo da Expressão do Gene CYP21A2 e da Atividade Enzimática da 21-Hidroxilase Resultantes de Mutações Raras em Casos de Hiperplasia da Adrenal Congênita nas Formas Clássica e Tardia

Processo: 13/02215-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
Vigência (Início): 01 de março de 2013
Vigência (Término): 31 de julho de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Maricilda Palandi de Mello
Beneficiário:Marcel Costa Alpiste
Instituição-sede: Centro de Biologia Molecular e Engenharia Genética (CBMEG). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:11/51808-2 - Estudo da expressao do gene cyp21a2 e da atividade enzimatica da 21-hidroxilase resultante de mutacoes raras em casos de hyperplasia da adrenal congenita nas formas classica e tardia., AP.R
Assunto(s):Endocrinologia pediátrica   Polimorfismo genético   Expressão gênica

Resumo

O laboratório de Genética Molecular Humana do Centro do CBMEG-UNICAMP estuda há tempos as causas moleculares de hiperplasia adrenal. Várias técnicas para o estudo de mutações no gene CYP21A2 foram adotadas ao longo dos anos. Atualmente, a estratégia adotada é de seqüenciar diretamente o gene, caso o padrão da segregação das mutações sugira deleção ou conversão em larga escala, procede-se uma caracterização destas alterações por Southern blot ou MLPA. Para uma descrição adequada da mutação e estabelecimento da correlação fenótipo-genótipo, nos casos de variações nucleotídicas novas há necessidade de comprovação do grau de alteração produzido no processo de expressão gênica ou na atividade enzimática dependendo do tipo de mutação. Neste projeto estudaremos grupos de pacientes da forma clássica e não-clássica do Triângulo Mineiro, do Rio de Janeiro, de São Paulo (Capital - atendidos na Santa Casa) e do Nordeste, além daqueles atendidos no ambulatório da UNICAMP que, inclusive, recebe pacientes do sul de Minas Gerais. O objetivo é apresentar dados concretos em defesa ou em oposição à questão do defeito fundador das mutações recorrentes inclusive discutindo a relação da maior freqüência de uma determinada mutação com a origem das populações de cada região. O estudo incluirá já de imediato 9 mutações ou combinações de mutações novas identificadas recentemente no gene CYP21A2 em pacientes com a deficiência de 21-hidroxilase tanto na forma clássica como na não clássica, além de 5 trocas nucleotídicas raras em íntrons e uma combinação de trocas nucleotídicas no íntron 2. Já na região 5' promotora, investigaremos 4 alterações isoladas e 2 combinações de trocas nucleotídicas diferentes. Esta alterações na região 5' promotora estão localizadas fora do promotor mínimo já testados em outros trabalhos.Trata-se de um trabalho de grande importância e relevância para o diagnóstico molecular das deficiências aqui incluídas no sentido de proporcionar não só o diagnóstico molecular, mas também oferecer de forma mais acurada o aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal para as famílias envolvidas. Sua relevância se ressalta inclusive por representar apoio à formação de profissionais especializados em vários níveis: treinamento técnico, iniciação científica, mestrado e doutorado. A importância desse treinamento assume uma nova dimensão no momento atual em que a triagem neo-natal para hiperplasia adrenal está prestes a ser implantada no âmbito nacional no Brasil. Assim, a difusão do conhecimento profundo da estrutura do gene CYP21A2 e de como trocas nucleotídicas podem alterar seu funcionamento normal será fundamental para se avaliar o prognóstico de casos com dosagens de 17-hidroxiprogesterona fora dos limites da normalidade.