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Síntese, caracterização estrutural e avaliação da doação de óxido nítrico de compostos híbridos úteis para tratar os sintomas de anemia falciforme

Processo: 13/04244-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
Vigência (Início): 20 de setembro de 2013
Vigência (Término): 19 de dezembro de 2013
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia - Análise e Controle de Medicamentos
Pesquisador responsável:Jean Leandro dos Santos
Beneficiário:Thaís Regina Ferreira de Melo
Supervisor no Exterior: Roberta Fruttero
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Local de pesquisa : Università degli Studi di Torino (UNITO), Itália  
Vinculado à bolsa:11/15204-5 - Síntese e avaliação farmacológica de novos compostos híbridos úteis para tratamento dos sintomas de anemia falciforme, BP.MS
Assunto(s):Química farmacêutica   Doadores de óxido nítrico   Anemia falciforme

Resumo

A Anemia Falciforme (A.F.) é uma hemoglobinopatia hereditária crônica caracterizada por uma mutação pontual no sexto códon do gene b-globina, resultando na substituição de um ácido glutâmico por valina na cadeia b-globina. Essa modificação promove, em baixas concentrações de oxigênio, polimerização das moléculas de hemoglobina que alteram a estrutura do citoesqueleto do eritrócito (afoiçamento) ou causa hemólise das hemácias. As células falciformes apresentam maior adesão às células do endotélio vascular promovendo surgimento dos processos vaso-oclusivo, causa das principais manifestações sintomáticas da doença. É sabido ainda, que o processo inflamatório associado à doença contribui para uma série de complicações. Pacientes portadores de A.F. apresentam aumento dos níveis do fator de necrose tumoral (TNF-a) e de outras citocinas pró-inflamatórias. Atualmente, a hidroxiuréia (HU) é o único fármaco disponível para o tratamento e seus efeitos benéficos estão associados à sua biotransformação in vivo em óxido nítrico (NO). O NO desempenha efeitos benéficos tais como: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e produção de hemoglobina fetal (HbF), esta última tem função de auxiliar no transporte de oxigênio do paciente portador da doença. O aumento de HbF está associado com a diminuição dos processos vaso-oclusivos. Em continuidade com nossa linha de pesquisa, pretendemos nesta proposta ampliar a série de compostos híbridos como propriedades inibidoras de TNF-± e doadoras de óxido nítrico. Essa proposta de ampliação da série de moléculas, parte da verificação preliminar no projeto de mestrado associado de que compostos furoxânicos com maior perfil de doação de NO, além de maior efeitos antiagregante plaquetário, apresenta maior indução na expressão gênica de gama-globina e HbF, sem alterar efeitos da inibição do TNF-±. Assim, para melhor entendimento dos resultados farmacológicos parciais obtidos e enriquecimento do trabalho, serão sintetizados uma série de compostos híbridos (3a-b e 4a-b) de acordo com o planejamento estrutural (Esquema 1). (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FERREIRA DE MELO, THAIS REGINA; KUMKHAEK, CHUTIMA; DOS SANTOS FERNANDES, GUILHERME FELIPE; LOPES PIRES, MARIA ELISA; CHELUCCI, RAFAEL CONSOLIN; BARBIERI, KARINA PEREIRA; COELHO, FERNANDA; DE OLIVEIRA CAPOTE, TICIANA SIDORENKO; LANARO, CAROLINA; CARLOS, IRACILDA ZEPPONE; MARCONDES, SISI; CHEGAEV, KONSTANTIN; GUGLIELMO, STEFANO; FRUTTERO, ROBERTA; CHUNG, MAN CHIN; COSTA, FERNANDO FERREIRA; RODGERS, GRIFFIN P.; DOS SANTOS, JEAN LEANDRO. Discovery of phenylsulfonylfuroxan derivatives as gamma globin inducers by histone acetylation. EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, v. 154, p. 341-353, JUN 25 2018. Citações Web of Science: 1.

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