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Análise da expressão gênica de chaperonas redox da família da dissulfeto isomerase proteica na Síndrome de Marfan

Processo: 13/06214-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de maio de 2013
Vigência (Término): 30 de abril de 2014
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Thiago Vicente Pereira
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/54764-6 - Regulação da homeostase redox e resposta integrada a estresse pela dissulfeto isomerase protéica (PDI): mecanismos e papel na fisiopatologia e terapêutica de doenças vasculares, AP.TEM
Assunto(s):NADPH oxidase   Estresse do retículo endoplasmático   Fibrilina-1   Estresse oxidativo   Cardiologia   Síndrome de Marfan

Resumo

Estresse do retículo endoplasmático é um mecanismo comum a várias doenças cardiovasculares, incluindo aterosclerose e hipertensão. Uma chaperona que está relacionada ao estresse do RE e vem sido estudada em nosso laboratório é a PDI (dissulfeto isomerase proteica, isoforma PDIA1), que se associa à NADPH oxidase vascular e exerce uma papel importante na convergência entre estresse do RE e estresse oxidativo. Estudos preliminares do laboratório indicam interação física entre a PDI e a fibrilina-1, uma proteína da matriz elástica cujo processamento ocorre no RE e sua mutação determina a Síndrome de Marfan (SM). Manifestações cardiovasculares na SM são as principais responsáveis pelo elevado índice de morbi-mortalidade da doença, no entanto os mecanismos celulares e moleculares envolvidos na gênese do fenótipo vascular característico ainda não estão esclarecidos. A SM decorre de mutação na fibrilina-1 (proteína da matriz elástica), cujo processamento ocorre no retículo endoplasmático (RE). Além disso, dados em andamento no grupo indicam que: 1) A expressão da PDIA1 aumenta muito entre 3 e 6 meses de idade nos animais com SM, coincidindo com o agravamento da doença vascular; 2) estudos funcionais, utilizando fibroblastos embrionários extraídos de animais controle ou com SM, demonstraram que o silenciamento da PDI aumenta a taxa de secreção da fibrilina-1, sugerindo que a PDI atua como um fator de retenção da fibrilina-1 no RE e 3) Por meio da análise da expressão gênica por PCR em tempo real, a expressão de Erp57, outra chaperona da família da PDI, aumenta significativamente em camundongos SM com 6 meses de idade. Desta forma, estes resultados sugerem que outras proteínas da família da PDI e associadas a ela podem ser super-expressas e interferir na fisiopatologia das alterações vasculares na SM. Nosso objetivo principal é investigar, em fibroblastos embrionários de camundongos WT e com SM, possíveis alterações na expressão de proteínas da família da PDI e de marcadores de estresse do RE.

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