Avaliação do envolvimento de catepsinas lisossomais na ativação do inflamassoma NLRP3 induzida por ESAT-6 recombinante de Mycobacterium tuberculosis

• Processo: 13/07298-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 02 de setembro de 2013
• Data de Término da vigência: 01 de julho de 2014
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Maria Regina D'Império Lima
• Beneficiário: Eduardo Pinheiro Amaral
• Supervisor: Franklin Alan Sher
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: National Institutes of Health, Bethesda (NIH), Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 10/19246-1 - Papel da ativação dos inflamassomas no desenvolvimento da patogenia da tuberculose induzida por isolados clínicos hipervirulentos, BP.DR
• Assunto(s): Mycobacterium tuberculosis Catepsinas Inflamassomos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: catepsinas | Esat-6 | inflamassoma | Mycobacterium tuberculosis | Imunologia

Resumo

A tuberculose permanece sendo um problema emergente de saúde pública. Ao longo dos anos, as micobactérias têm adquirido mutações gênicas, sendo estas responsáveis pelo aumento da virulência e/ou pela resistência a quimioterápicos. Em estudo prévio, utilizando a infecção de camundongos com isolados clínicos pertencentes ao complexo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), observamos que isolados hipervirulentos possuem diferentes capacidades em modular a resposta imune. A ativação deficiente da resposta imune observada pela baixa produção de mediadores inflamatórios e aumento da produção da citocina reguladora, IL-10, ou a ativação exacerbada marcada pelo aumento da produção de IL-1b, NO e IFN-g podem ter levado os camundongos à morte. Recentemente, tem sido descrito que as micobactérias possuem capacidade de induzir a resposta inflamatória via ativação dos inflamassomas, culminando na produção de IL-10. Foi demonstrado também que camundongos deficientes em IL-1b, IL-1bR e caspase-1 infectados com Mtb (H37Rv) apresentam baixa sobrevivência, o que sugere que a IL-1b produzida seja importante para o controle da infecção. Como objetivo de estudo do projeto de doutorado (Projeto n° 2010/19246-1) nos propusemos a investigar o papel da ativação do inflamassoma NLRP3 no desenvolvimento da patologia grave na tuberculose aguda. Neste sentido, mostramos que sinais de danos liberados durante a indução de morte necrótica, como por exemplo, o ATP, é importante para indução de patologia grave na tuberculose. Como já conhecido, o ATP extracelular pode ser reconhecido pelo receptor P2X7 e culminar na ativação do complexo NLRP3/ASC/Caspase-1. Resultados prévios do nosso estudo sugerem que a ativação do receptor P2X7 seja importante para a indução da patologia grave da tuberculose, e que o eixo NLRP3/ASC/caspase-1 e P2X7R contribuem para a regulação da produção e secreção de IL-1b. No entanto, os mecanismos moleculares envolvidos na ativação do complexo inflamassoma NLRP3 ainda necessitam elucidações, propostas neste projeto BEPE. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

AMARAL, EDUARDO P.; RITEAU, NICOLAS; MOAYERI, MAHTAB; MAIER, NOLAN; MAYER-BARBER, KATRIN D.; PEREIRA, ROSANA M.; LAGE, SILVIA L.; KUBLER, ANDRE; BISHAI, WILLIAM R.; D'IMPERIO-LIMA, MARIA R.; et al. Lysosomal Cathepsin Release Is Required for NLRP3-Inflammasome Activation by Mycobacterium tuberculosis in Infected Macrophages. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 9, JUN 21 2018. (13/07298-5)

AMARAL, EDUARDO P.; CONCEICAO, ELISABETE L.; COSTA, DIEGO L.; ROCHA, MICHAEL S.; MARINHO, JAMOCYR M.; CORDEIRO-SANTOS, MARCELO; D'IMPERIO-LIMA, MARIA REGINA; BARBOSA, THEOLIS; SHER, ALAN; ANDRADE, BRUNO B.. N-acetyl-cysteine exhibits potent anti-mycobacterial activity in addition to its known anti-oxidative functions. BMC Microbiology, v. 16, OCT 28 2016. (13/07298-5, 10/51150-4, 15/19126-0)