Papel do receptor B2 de cininas na terapia da Doença de Parkinson em modelo animal.

• Processo: 12/20685-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2013
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2017
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Alexander Henning Ulrich
• Beneficiário: Héllio Danny Nóbrega de Souza
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 06/61285-9 - Bases moleculares da diferenciação de células-tronco e progenitoras neurais, AP.TEM
• Assunto(s): Fármacos neuroprotetores Neuroproteção Doença de Parkinson Neurociências Bradicinina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bradicinina | Doença de Parkinson | Neuroproteção | Neuroregeneração | Receptor B2BkR | Neurociência

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa, caracterizada em parte pela perda de neurônios dopaminérgicos em duas partes do cérebro - a substância negra e suas projeções para o estriado - causando vários déficits motores. Atualmente, o tratamento mais utilizado é a administração de L-DOPA, porém essa droga apresenta eficácia limitada e diversos efeitos colaterais. Os sintomas só se tornam evidentes após a perda de, pelo menos, 50% dos neurônios na substância negra, resultando em uma drástica redução do conteúdo de dopamina no estriado. A exploração dos efeitos neuroprotetores, proliferativos e neuroregenerativos da bradicinina pode conduzir à substituição celular do tecido lesionado pela 6-OHDA em ratos utilizados como modelo animal da DP. De fato, a bradicinina e seus receptores possuem um grande espectro de ações fisiológicas, estando classicamente envolvida no controle da homeostase cardiovascular e inflamação. Resultados recentes do nosso grupo mostraram que a BK induziu a neuroregeneração em animais que sofreram lesão da via nigro-estriatal por 6-OHDA, levando à alterações histológicas, as quais também resultaram em melhora funcional e comportamental dos animais submetidos à lesão. Diante desses resultados, cria-se a necessidade de se investigar os mecanismos envolvidos no processo de regeneração neural desencadeado por BK. Para tanto, dispomos de ótimas opções de drogas. A primeira delas, o Cereport® (RMP-7) é um agonista do receptor B2BkR, como uma meia-vida (2-5 min.) relativamente maior que da bradicinina, que é degradada num período de segundos. O uso deste agonista específico do receptor B2BkR pode nos mostrar se os efeitos da BK são exercidos pela ativação específica deste receptor. Essa abordagem nos dirá se a BK exerce seus efeitos por vias alternativas ou até mesmo se esse receptor não está envolvido nos efeitos desencadeados pela BK na reversão da lesão por 6-OHDA. Nossa segunda estratégia para elucidar os mecanismos de ação da BK é o Captopril®, um inibidor da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina), cuja ação anti-hipertensiva justifica seu uso na clínica médica sob a modalidade de terapêutico para quadros de hipertensão. Sua ação farmacológica envolve a inibição da angiotensina II e potencializa os efeitos da BK através da inibição da sua degradação. Nesse caso, pensamos que a o aumento dos efeitos fisiológicos da BK possa acentuar a eficiência dessa droga BK. Desse modo, o presente projeto apresenta-se como uma proposta para investigar os mecanismos envolvidos e o papel do receptor B2BkR no processo de neuroproteção e regeneração neural desencadeado pela BK na terapia da DP.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FERRAZOLI, ENEAS G.; DE SOUZA, HELLIO D. N.; NASCIMENTO, ISIS C.; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; SCHWINDT, TELMA T.; BRITTO, LUIZ R.; ULRICHT, HENNING. Brilliant Blue G, But Not Fenofibrate, Treatment Reverts Hemiparkinsonian Behavior and Restores Dopamine Levels in an Animal Model of Parkinson's Disease. CELL TRANSPLANTATION, v. 26, n. 4, SI, p. 669-677, 2017. (15/18730-0, 11/09852-4, 12/20685-5, 12/50880-4)

OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; NAALDIJK, YAHAIRA; SARDA-ARROYO, LAURA; GONCALVES, MARIA C. B.; CORREA-VELLOSO, JULIANA; PILLAT, MICHELI M.; DE SOUZA, HELLIO D. N.; ULRICH, HENNING. Purinergic Receptors in Neurological Diseases With Motor Symptoms: Targets for Therapy. FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, v. 9, APR 10 2018. (12/20685-5, 12/50880-4, 15/14343-2, 13/25338-4)

FERRAZOLI, ENEAS G.; DE SOUZA, HELLIO D. N.; NASCIMENTO, ISIS C.; OLIVEIRA-GIACOMELLI, AGATHA; SCHWINDT, TELMA T.; BRITTO, LUIZ R.; ULRICHT, HENNING. Brilliant Blue G, But Not Fenofibrate, Treatment Reverts Hemiparkinsonian Behavior and Restores Dopamine Levels in an Animal Model of Parkinson's Disease. CELL TRANSPLANTATION, v. 26, n. 4, p. 9-pg., 2017-01-01. (12/20685-5, 15/18730-0, 11/09852-4, 12/50880-4)

Publicações acadêmicas

(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)

SOUZA, Héllio Danny Nóbrega de. Papel do receptor B2 de cininas na terapia da neurodegeneração dopaminérgica em modelo animal. 2018. Tese de Doutorado - Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ) São Paulo.