Análise do impacto das proteínas E6/E7 de diferentes variantes moleculares de HPV-16 sob as vias de transdução de sinal mediadas por MAPK

• Processo: 13/01538-4
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de maio de 2013
• Vigência (Término): 31 de julho de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Laura Cristina Sichero Vettorazzo
• Beneficiário: Jimena Paola Hochmann Valls
• Instituição-sede: Instituto do Câncer do Estado de São Paulo Octavio Frias de Oliveira (ICESP). Coordenadoria de Serviços de Saúde (CSS). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Virologia Infecções por Papillomavirus Transdução de sinais Expressão de proteínas Variação genética

Resumo

A infecção por HPV-16 está fortemente associada ao risco de desenvolvimento de neoplasias do colo do útero. Este é o tipo viral mais prevalente tanto em amostras de citologia normal quanto em amostras de câncer cervical no mundo todo. A variabilidade nucleotídica intra-típica de HPV-16 tem sido extensivamente estudada resultando em importantes achados no que concerne à filogenia e evolução do vírus e a história natural das infecções. Variantes Asiático-Americanas e E-350G de HPV-16 têm sido associadas com maior risco de persistência da infecção e câncer cervical quando comparadas com a variante Européia protótipo, embora esta ainda apresente alto risco quando comparada a outros tipos virais. Alguns estudos têm demonstrado diferenças funcionais entre as proteínas E6/E7 de distintas variantes moleculares de HPV-16 que poderiam explicar as diferenças no potencial oncogênico observadas. Dados recentes do nosso grupo apontaram para a expressão aumentada da proteína MAP2K1 especificamente em queratinócitos infectados com a variante E-350G (ou L83V). Estes dados apóiam resultados de outros que observaram que a via de MAPK está aumentada em células expressando a proteína E6 da variante E-350G (ou L83V). Pelo exposto, é necessário analisar a ação das proteínas E6/E7 de diferentes variantes moleculares de HPV-16 na via de transdução de sinal mediada por MAPK. Assim, objetiva-se: (1) Analisar os níveis de ativação de proteínas efetoras da via de MAPK (NOTCH1, MEK1/2 e ERK1/2) em queratinócitos transduzindo E6/E7 de diferentes variantes moleculares de HPV-16 (AA, E-P, E-350G); (2) Analisar os efeitos da interação entre E6/E7 das diferentes variantes moleculares de HPV-16 com NOTCH1 sob o potencial transformante medido indiretamente através de ensaios de formação de colônia; (3) Analisar os efeitos da interação de E6/E7 das diferentes variantes moleculares de HPV-16 com NOTCH1 na indução de angiogênese; (4) Analisar os efeitos de E6/E7 das diferentes variantes moleculares sob a via de MAPK quanto à indução de AP1, NFºB e outros fatores de transcrição. Os resultados gerados neste estudo serão de extrema relevância para avaliar o impacto da variabilidade intra-típica de HPV-16 sob o potencial oncogênico observado.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HOCHMANN, JIMENA; SOBRINHO, JOAO S.; VILLA, LUISA L.; SICHERO, LAURA. The Asian-American variant of human papillomavirus type 16 exhibits higher activation of MAPK and PI3K/AKT signaling pathways, transformation, migration and invasion of primary human keratinocytes. VIROLOGY, v. 492, p. 145-154, MAY 2016. Citações Web of Science: 6.