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Análise dos mecanismos pró-inflamatórios do hidroperóxido de urato sobre células do sistema imune inato: estudo sobre a via dos inflamassomas e proteínas moduladas por controle redox

Processo: 13/02195-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2013
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Flavia Carla Meotti
Beneficiário:Larissa Anastacio da Costa Carvalho
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:11/18106-4 - Oxidação do ácido úrico pela enzima mieloperoxidase em processos inflamatórios e as implicações sobre o sistema cardiovascular, AP.JP
Assunto(s):Hidroperóxido de urato   Doenças cardiovasculares   Inflamação   Inflamassomos

Resumo

Dados de 2010 do DATASUS apontam a doença do sistema cardiovascular (DCV) como a principal causa de morte no Brasil. Segundo o Ministério da Saúde, ocorreram 962.931 mortes em indivíduos acima de 30 anos em 2009, o que corresponde a cerca de 20% da população nessa faixa etária. Dentre as DCV, aquelas relacionadas à formação de placas de ateroma desenvolvem-se de maneira silenciosa e estão relacionadas a distúrbios metabólicos como a hiperlipidemia e a hiperuricemia. Atualmente, é bem aceito que a aterogênese é acompanhada de um processo inflamatório no tecido vascular em resposta às modificações químicas das lipoproteínas pela oxidação dos lipídeos. De acordo com isto, os níveis e a atividade da enzima pró-inflamatória mieloperoxidase estão associados à progressão dessa doença. A mieloperoxidase é uma enzima presente em neutrófilos e em macrófagos. Recentemente, demonstrou-se que esta enzima purificada e de neutrófilos ativados foi capaz de oxidar o ácido úrico presente no plasma na presença de peróxido de hidrogênio, gerando o radical livre de urato, intermediários pouco estáveis e por fim, a alantoína. Na presença de mieloperoxidase purificada e de um sistema gerador de radical superóxido, situação que imita o "burst" oxidativo inflamatório, ocorre formação do hidroperóxido de urato, devido à reação entre o radical de urato e o superóxido. O hidroperóxido de urato é um forte agente oxidante e pode oxidar grupos tiólicos de proteínas alterando suas funções. Neste contexto, proteínas sensíveis à modulação redox estão sujeitas à oxidação pelo hidroperóxido de urato. Dentre estas proteínas, destaca-se o complexo multiproteico dos inflamassomas que, quando ativado, sinaliza a ação proteolítica com ativação de caspase-1 e alteração pós-traducional de citocinas pró-inflamatórias. Assim, a produção do hidroperóxido de urato pode apresentar um fator pró-inflamatório responsável pela propagação do dano tecidual no leito vascular e isto, poderia explicar porque o ácido úrico, mesmo em sua forma solúvel, representa um fator de risco ao desenvolvimento de doença cardiovascular. Além disso, será possível elucidar os mecanismos de modulação redox envolvidos na ativação da cascata do inflamassoma, investigar a oxidação de proteínas chaves no controle redox, como as peroxiredoxinas e identificar proteínas que foram sintetizadas ou que sofreram alterações pós-traducionais devido à incubação das células com o hidroperóxido de urato.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PATRICIO, ELIZIANE S.; PRADO, FERNANDA M.; DA SILVA, RAILMARA P.; CARVALHO, LARISSA A. C.; PRATES, MARCUS V. C.; DADAMOS, TONY; BERTOTTI, MAURO; DI MASCIO, PAOLO; KETTLE, ANTHONY J.; MEOTTI, FLAVIA C. Chemical Characterization of Urate Hydroperoxide, A Pro-oxidant Intermediate Generated by Urate Oxidation in Inflammatory and Photoinduced Processes. Chemical Research in Toxicology, v. 28, n. 8, p. 1556-1566, AUG 2015. Citações Web of Science: 10.

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