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Geração de células de melanoma humano resistentes ao PLX 4032, um inibidor de BRAF, avaliação da atividade de metaloproteinases e do processo de invasão

Processo: 13/04080-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de maio de 2013
Vigência (Término): 30 de abril de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:Patricia Baltrukonis Bucci Casari
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia celular   Invasão celular   Movimento celular   Melanoma   Quimiorresistência

Resumo

O melanoma metastático é considerado um dos mais agressivos tumores de pele e com pior prognóstico para os pacientes. Também é reconhecido como uma doença heterogênea e com etiologia altamente complexa considerando-se o perfil de mutações gênicas. O entendimento dessas alterações moleculares tem um papel preponderante no desenvolvimento de novos medicamentos que atuam especificamente em mutações relacionadas ao tipo tumoral. Nesse sentido, a terapia para melanoma teve um grande avanço, devido ao desenvolvimento de uma molécula que inibe a proteína BRAFV600E, resultado da mutação mais prevalente em melanoma, que se caracteriza pela troca de ácido glutâmico por uma valina. Esta mutação está relacionada com a ativação constitutiva de um dos membros da família das proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPK), que dentre suas funções está o controle da proliferação, a apoptose e a migração celular. O uso deste inibidor de BRAFV600E, o PLX 4032 (vemurafenibe), por via oral, promove uma redução significativa dos sítios metastáticos e um aumento em torno de 16 meses da sobrevida global dos pacientes quando comparado ao promovido pela dacarbamazina que está em torno de 10 meses. Entretanto, no caso de reincidência do melanoma, os pacientes tratados com PLX 4032 mostraram-se resistentes ao medicamento e apresentaram tumor reincidente com maior agressividade. Entre os mecanismos envolvidos na resistência tumoral ao PLX 4032 pode-se se citar a ativação alternativa de quinase fosfatidil-3-inositol (PI3K), do dímero BRAF-CRAF, super-expressão de receptor de fator de crescimento plaquetário (PDGFR) entre outros. O presente trabalho tem como objetivo a geração in vitro de células mutadas em BRAFV600E resistentes ao PLX 4032, avaliar da atividade de metaloproteinases (MMPs) e invasão dessas em comparação às células não resistentes (parentais).