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Papel de inflamassomas e IL-1 na infecção experimental por Trypanosoma cruzi

Processo: 13/00579-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2013
Vigência (Término): 03 de julho de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:João Santana da Silva
Beneficiário:Grace Kelly da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:13/08216-2 - CPDI - Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias, AP.CEPID
Bolsa(s) vinculada(s):14/25585-4 - Mecanismos que regulam o processamento de IL-1a e IL-1b , bem como os seus respectivos papéis na infeção induzi por Trypanosoma cruzi, BE.EP.PD
Assunto(s):Trypanosoma cruzi   Imunidade inata   Inflamassomos

Resumo

A resposta imune inata contra o Trypanosoma cruzi (agente causador da doença de Chagas) é composta por diversos receptores de reconhecimento padrão (PRRs), incluindo a família dos Toll Like Receptors (TLRs) e o receptor intracelular Nod1. Entretanto, observamos uma produção de citocinas em resposta ao T. cruzi independente de TLRs e do receptor Nod1, sugerindo que existem componentes adicionais na resposta imune inata frente a esse parasito. Nesse contexto, os NLRs (Nod like receptors) que ativam caspase-1 são fortes candidatos da imunidade inata a serem investigados. Os NLRs, família de receptores intracelulares que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), inclui NLRP3, NLRP6, NLRC4 e, potencialmente o, NLRP12. Esses NLRs interagem com uma molécula adaptadora denominada de ASC culminando com a ativação da caspase-1. O complexo formado por um receptor, ASC e caspase-1 é denominado de inflamasoma, o qual é fundamental para a clivagem da pró-IL-1² e pró-IL-18, tornando-as ativas. Além dos NLRs, o receptor citoplasmático AIM2 reconhece DNA viral ou bacteriano, associa-se a ASC e ativa caspase-1 formando também um inflamassoma. Recentemente mostramos que o ASC inflamassoma é importante para ativação da caspase-1, indução de IL-1², e resistência à infecção por Trypanosoma cruzi. No entanto, não foi possível identificar os receptores intracelulares responsáveis pela ativação dessa via de sinalização em resposta a esse parasito. Além disso, não elucidamos os mecanismos modulados pela IL-1 durante essa infecção. Portanto, o objetivo geral deste projeto é identificar os receptores que ativam caspase-1 dependentes do inflamassoma de ASC e compreender o papel da IL-1 na resposta imune frente à infecção experimental por T. cruzi.