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Envolvimento do agonismo seletivo (biased agonism) no tráfego intracelular e sinalização do receptor AT1 de Angiotensina II

Processo: 13/01261-2
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2013
Vigência (Término): 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Claudio Miguel da Costa Neto
Beneficiário:Lucas Tabajara Parreiras e Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:12/20148-0 - Desenvolvimento de novos ligantes/drogas com ação agonística seletiva ("biased agonism") para receptores dos sistemas renina-angiotensina e calicreínas-cininas: novas propriedades e novas aplicações biotecnológicas, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):15/09131-6 - Produção de novos biossensores baseados na técnica de BRET para analisar a transdução de sinal de GPCRs a partir de diferentes compartimentos intracelulares, BE.EP.PD
Assunto(s):Transdução de sinais

Resumo

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) também conhecidos como receptores com sete domínios transmembranares (7TMRs) constituem a maior família de receptores de membrana e são alvos de cerca de 50% dos medicamentos disponíveis no mercado. Atualmente sabe-se que a sinalização dos GPCRs é complexa, uma vez que estes receptores são capazes de ativar diferentes vias de sinalização, além das diferentes isoformas de proteínas G. É bem descrito que as ²-arrestinas são proteínas "scaffold" que recrutam diferentes proteínas quinases durante o processo de internalização, levando à ativação de diferentes vias de sinalização, como as MAPKs, ERK1/2, entre outras. Além disso, mais recentemente foi descrito que diferentes ligantes podem disparar, a partir de um mesmo receptor, diferentes vias de sinalização. Este fenômeno é conhecido como seletividade funcional, agonismo seletivo, ou mais comumente em Inglês "biased agonism".Outros processos de fundamental importância para a regulação da funcionalidade dos receptores de membrana são a internalização, dessensibilização (degradação) e ressensibilização (reciclagem). Estes processos são dependentes da formação, tráfego e fusão de vesículas, que por sua vez são regulados de maneira precisa por proteínas chamadas Rab GTPases. Existem trabalhos que sugerem a participação de ²-arrestinas na regulação da cinética do processo de reciclagem de GPCRs. Entretanto, até o momento não foram descritos estudos com uma avaliação combinada do efeito da ativação de GPCRs por agonistas seletivos e o tráfego intracelular destes receptores, assim como a participação de cada isoforma de ²-arrestina neste processo.Sendo assim, a proposta deste projeto é avaliar as vias de tráfego intracelular do receptor AT1 de angiotensina II após ativação por seu agonista seletivo, [Sar1-Ile4,8]AngII (SII) usando Rab GTPases como marcadores intracelulares, e o papel das ²-arrestinas nos processos de reciclagem e degradação do receptor AT1. Além disso, correlacionar a rota intracelular adotada por este GPCR com as vias de sinalização ativadas por ele, utilizando dominantes negativos das Rab GTPases.