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Modelo de interação entre dissulfeto-isomerase proteica e RhoGTPases e seu regulador RhoGDI durante a ativação do complexo NADPH oxidase em células musculares lisas

Processo: 13/06241-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2013
Vigência (Término): 30 de abril de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Andrés Ignacio Rodríguez Morales
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:09/54764-6 - Regulação da homeostase redox e resposta integrada a estresse pela dissulfeto isomerase protéica (PDI): mecanismos e papel na fisiopatologia e terapêutica de doenças vasculares, AP.TEM
Assunto(s):NADPH oxidase   Estresse oxidativo   Cardiologia

Resumo

O tema central recorrente em nossa investigação é o mecanismo dos efeitos redox da dissulfeto-isomerase proteica (PDI), particularmente de como a PDI interage com o complexo NADPH oxidase. Um importante avanço obtido ao longo dos primeiros anos deste Temático foi a identificação de que a PDI converge significativamente com a família de RhoGTPases (Rac1, RhoA e Cdc42) e seu regulador RhoGDI ("Rho guanine dissociation inhibitor"). Mostramos que o silenciamento da PDI em células musculares lisas inibiu significativamente a migração celular induzida por PDGF (fator de crescimento derivado de plaquetas), a qual é fortemente dependente da NADPH oxidase Nox1. Mais importante, o silenciamento da PDI inibiu totalmente a ativação de Rac1 e RhoA nesta circunstância e provocou uma intensa desorganização do citoesqueleto celular, com deformação de fibras de estresse, perda de estruturas vesiculares de adesão celular e redução importante do número de complexos de adesão focal. Os objetivos do presente pós-doutorado são:1)Investigar o efeito da RhoGDI na entrega da isoforma Rac1 à membrana em células musculares lisas.2)Investigar as interações físicas entre PDI e Rac1, RhoA e RhoGDI em distintos tempos e distintas frações subcelulares após estímulo com angiotensina II em células musculares lisas. Em paralelo, avaliar como mudanças na prenilação de proteínas e alterações do estado redox celular podem afetar este modelo.3)Avaliar, nas mesmas amostras, a presença de possíveis modificações pós-translacionais da PDI, verificadas por mudanças na migração eletroforética e/ou provas com imunoprecipitação e teste com anticorpos pertinentes.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TANAKA, LEONARDO Y.; ARAUJO, THAIS L. S.; RODRIGUEZ, I, ANDRES; FERRAZ, MARIANA S.; PELEGATI, VITOR B.; MORAIS, MAURO C. C.; DOS SANTOS, ALINE M.; CESAR, CARLOS L.; RAMOS, ALEXANDRE F.; ALENCAR, ADRIANO M.; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Peri/epicellular protein disulfide isomerase-A1 acts as an upstream organizer of cytoskeletal mechanoadaptation in vascular smooth muscle cells. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, v. 316, n. 3, p. H566-H579, MAR 2019. Citações Web of Science: 1.
TANAKA, LEONARDO Y.; ARAUJO, HANIEL A.; HIRONAKA, GUSTAVO K.; ARAUJO, THAIS L. S.; TAKIMURA, CELSO K.; RODRIGUEZ, ANDRES I.; CASAGRANDE, ANNELISE S.; GUTIERREZ, PAULO S.; LEMOS-NETO, PEDRO ALVES; LAURINDO, FRANCISCO R. M. Peri/Epicellular Protein Disulfide Isomerase Sustains Vascular Lumen Caliber Through an Anticonstrictive Remodeling Effect. Hypertension, v. 67, n. 3, p. 613-622, MAR 2016. Citações Web of Science: 13.

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