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Relações entre a obesidade e o receptor TLR4: novos estudos através de simulações de dinâmica molecular

Processo: 12/24750-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de maio de 2013
Vigência (Término): 30 de abril de 2016
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
Pesquisador responsável:Munir Salomao Skaf
Beneficiário:Paulo Cesar Telles de Souza
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/22007-0 - Simulações de dinâmica molecular coarse-graining de complexos de TLR4, BE.EP.PD
Assunto(s):Simulação de dinâmica molecular   Receptores toll-like   Química teórica   Simulação por computador

Resumo

A obesidade é um estado clínico resultante da perda no equilíbrio entre ingestão alimentar e gasto calórico. Ela predispõe o organismo a uma série de outras enfermidades, tal como doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2, sendo atualmente considerada um dos dez principais problemas de saúde pública no mundo. Novos estudos têm demonstrado que dietas ricas em gordura de origem animal podem causar inflamações no hipotálamo que levam à perda da capacidade do controle da fome e do gasto energético, induzindo o indivíduo à obesidade. Foi observado que estas inflamações são decorrentes da associação de ácidos graxos saturados a um dos receptores do sistema imune inato, o TLR4, pertencente a uma família de proteínas transmembrânicas do tipo I conhecidas como receptores do tipo "toll" (TLR, toll like receptors). Os TLRs são responsáveis pelo reconhecimento de patógenos moleculares expressos por agentes infecciosos, o que desencadeia uma cascata de eventos que levam à inflamação. O TLR4 é responsável pelo reconhecimento de lipossacarídeos, componentes essenciais da membrana externa de bactérias Gram-negativas. Ainda não são compreendidos os mecanismos moleculares envolvidos nas interações entre os ácidos graxos saturados e o TLR4 que permitem estas biomoléculas atuarem como agonistas, ativando a função do TLR4 e assim levando a inflamações. Além disso, pouco se conhece sobre os mecanismos através dos quais os ligantes Lipídeo IVa e Eritoran podem atuar com antagonistas do TLR4, enquanto Lipídeo A atua como agonista. Neste projeto, pretende-se aplicar técnicas de simulação computacional por dinâmica molecular (MD) para estudar interações entre TLR4 e diferentes ligantes, visando elucidar as razões de moleculares das ações agonistas e antagonistas destes ligantes. Buscamos fornecer valiosas informações a nível molecular, complementares aos estudos que vêm sendo desenvolvidos pelo grupo do Prof. Dr. Lício A. Veloso, da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, co-supervisor deste projeto. Inicialmente, o foco da pesquisa incidirá sobre estudos da estrutura, dinâmica e das interações entre TLR4 e o agonista Lipídeo A, partindo de estruturas cristalográficas disponíveis na literatura. Em seguida, realizaremos estudos de modelagem molecular dos modos de ligações de ácidos graxos saturados (com 16 a 18 carbonos), dado que ainda não existem estruturas cristalográficas destes complexos. Propomos ainda estudar as razões moleculares do antagonismo dos ligantes Lipídeo IVa e Eritoran, através de comparações dos resultados obtidos das simulações de MD realizadas com estes ligantes e com o agonista Lipídeo A. Por último, propomos a modelagem molecular de um mutante do TLR4 (P712H), reconhecido por promover perda funcional deste receptor e, por consequência, causar obesidade em modelos animais. O melhor entendimento do antagonismo de certos ligantes e das alterações estruturais provocadas por mutações pode contribuir para o desenvolvimento de fármacos que atuem no TLR4 para o tratamento de obesidade ou mesmo de inflamações agudas, tal como sepsia. Destacamos ainda que este projeto estabelece o início de uma colaboração entre dois CEPIDs recentemente aprovados pela FAPESP, o Obesity and Co-morbidities Research Center (Proc. 2011/51349-8), coordenado pelo Prof. Lício Velloso, e o Center for Computational Engineering and Sciences (Proc. 2011/51348-1), coordenado pelo Prof. Munir Skaf.

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ZANOTTO, LEANDRO; HEERDT, GABRIEL; SOUZA, PAULO C. T.; ARAUJO, GUIDO; SKAF, MUNIR S. High performance collision cross section calculationHPCCS. Journal of Computational Chemistry, v. 39, n. 21, p. 1675-1681, AUG 5 2018. Citações Web of Science: 5.
SOUZA, PAULO C. T.; TEXTOR, LARISSA C.; MELO, DENISE C.; NASCIMENTO, ALESSANDRO S.; SKAF, MUNIR S.; POLIKARPOV, IGOR. An alternative conformation of ER beta bound to estradiol reveals H12 in a stable antagonist position. SCIENTIFIC REPORTS, v. 7, JUN 14 2017. Citações Web of Science: 3.
MOTTIN, MELINA; SOUZA, PAULO C. T.; RICCI, CLARISSE G.; SKAF, MUNIR S. CHARMM Force Field Parameterization of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligands. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 18, n. 1 JAN 2017. Citações Web of Science: 0.
MOTTIN, MELINA; SOUZA, PAULO C. T.; SKAF, MUNIR S. Molecular Recognition of PPAR gamma by Kinase Cdk5/p25: Insights from a Combination of Protein-Protein Docking and Adaptive Biasing Force Simulations. Journal of Physical Chemistry B, v. 119, n. 26, p. 8330-8339, JUL 2 2015. Citações Web of Science: 9.

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