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Estudo do mecanismo de ativação do receptor de Angiotensina II (AT1R) pela superexpressão da dissulfeto isomerase proteica em células musculares lisas vasculares

Processo: 13/03363-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Mestrado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2013
Vigência (Término): 30 de setembro de 2015
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Denise de Castro Fernandes
Beneficiário:Renata de Castro Gonçalves
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):NADPH oxidase   Espécies de oxigênio reativas   Angiotensina II   Fisiologia   Músculo liso

Resumo

Mecanismos reguladores da ativação do complexo NADPH oxidase, fundamentais ao entendimento de vias redox de sinalização celular, são ainda insatisfatoriamente conhecidos. Recentemente descrevemos a diminuição da expressão da isoforma Nox1 NADPH oxidase bem como da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) induzidos por angiotensina II em células musculares lisas que foram previamente silenciadas para Dissulfeto Isomerase Protéica (PDI), uma chaperona da superfamília da tiorredoxina (Janiszewski e col, 2005; Fernandes e col, 2009). Em adição, a superexpressão da PDI (~ 2,3 vezes) aumentou espontaneamente tanto a expressão basal da Nox1 (mRNA) quanto a atividade NADPH oxidase, de tal forma que VSMC transfectadas não foram capazes de aumentar a geração de ROS após estímulo subsequente com angiotensina II, sugerindo uma ativação preemptiva da Nox1 (Fernandes e col, 2009). Este aumento da produção espontânea de ROS em VSMC que superexpressam a PDI foi prevenido pelos inibidores do receptor AT1, losartan e candesartan (e não por inibidores da ECA, captopril e enalapril). Finalmente, observamos que a PDI co-localiza-se fortemente com o AT1R em VSMC estimuladas com AngII ou transfectadas com PDI. Desta forma, neste Projeto objetivamos investigar o mecanismo de ativação do receptor de angiotensina II (AT1R) pela superexpressão da PDI em células musculares lisas vasculares. Para tal analisaremos: i) se a produção de ROS mediada pela superexpressão da PDI em VSMC é dependente dos tióis da PDI e/ou da ponte dissulfeto Cys18-Cys274 do AT1R; ii) se a superexpressão da PDI causa ativação constitutiva do receptor AT1 e/ou transativação do receptor de EGF , e iii) se o aumento da migração espontânea das células que superexpressam PDI envolve a ativação da isoforma Nox1. Estes dados deverão trazer informações mecanísticas relevantes ao entendimento de vias pelas quais a PDI regula a ativação de AT1R/NADPH oxidase e a sinalização mediada por angiotensina II em VSMC.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ANDRADE, ROBERTA DE OLIVEIRA; KUNITAKE, TIAGO; KOIKE, MARCIA KIYOMI; MACHADO, MARCEL C. C.; SOUZA, HERALDO POSSOLO. Effects of diazoxide in experimental acute necrotizing pancreatitis. Clinics, v. 72, n. 2, p. 125-129, FEB 2017. Citações Web of Science: 0.

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