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Mecanismos associados à perda da regulação da Nox1 NADPH oxidase pela dissulfeto isomerase proteica em células com ativação sustentada da via Ras

Processo: 13/02070-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2013
Vigência (Término): 31 de dezembro de 2017
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Francisco Rafael Martins Laurindo
Beneficiário:Tiphany Coralie de Bessa
Instituição-sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):16/00686-8 - Mecanismos associados à perda da regulação da Nox1 NADPH oxidase pela dissulfeto isomerase proteica em células de carcinoma do cólon com ativação sustentada da via ras, BE.EP.DR
Assunto(s):Fisiopatologia   NADPH oxidase

Resumo

O entendimento dos mecanismos pelos quais a chaperona do retículo endoplasmático PDI (dissulfeto isomerase proteica) converge com o sistema Nox NADPH oxidase é o objetivo central de nosso Projeto Temático. Neste sentido, a observação de que em linhagem de células tumorais com alta expressão constitutiva da Nox1 e mutação de K-Ras existe uma desregulação desta interação indica um modelo interessante a ser explorado, uma vez que em células musculares lisas a convergência funcional e física entre Nox1 e PDi tem sido consistentemente testada e observada em nosso grupo. A pergunta central deste projeto é se a presença de Ras ativada pode ser um fator determinante da desregulação da Nox1 pela PDI devido à interferência com vias normais de regulação de RhoGTPases pela PDI. Objetivo geral: espera-se contribuir para elucidar um modelo funcional de regulação de vias redox dependentes de Nox(es) pela PDI, analisando de forma comparativa células tumorais e vasculares em condições de estresse celular, distintos fenótipos tumorigênicos e adaptação a esses processos. Objetivos específicos: 1) Investigar a interação funcional entre PDI e Nox1 em células tumorais expressando ou não Ras mutada. Por experimentos de perda de função da PDI; 2) Obter e validar um modelo de VSMC com Ras mutado no qual a interação funcional (atividade e expressão) entre PDI e Nox será investigada por experimentos de perda de função da PDI; 3) Estudar mecanismos pelos quais o estado tumoral e/ou a mutação de Ras afetam a regulação de Nox por PDI, com foco particular no papel de outras GTPases da família Rho (Rac1, RhoA e Cdc42); 4) Investigar implicações funcionais de vias relacionadas a Ras e GTPases envolvendo regulação de Nox(es) por PDI quanto ao efeito na migração celular. O entendimento do modo de interação entre PDI e pequenas GTPases pode ter importantes implicações em fisio(pato)logia. (AU)

Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre a bolsa:
Proteína pode indicar predisposição a doenças cardiovasculares 

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DE BESSA, TIPHANY CORALIE; PAGANO, ALESSANDRA; SOARES MORETTI, ANA IOCHABEL; SANTOS OLIVEIRA, PERCILLIA VICTORIA; MENDONCA, SAMIR ANDRADE; KOVACIC, HERVE; MARTINS LAURINDO, FRANCISCO RAFAEL. Subverted regulation of Nox1 NADPH oxidase-dependent oxidant generation by protein disulfide isomerase A1 in colon carcinoma cells with overactivated KRas. CELL DEATH & DISEASE, v. 10, FEB 13 2019. Citações Web of Science: 1.

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