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Estrutura e dinâmica de estados raros do peptídeo beta-amilóide da Doença de Alzheimer

Processo: 13/05203-7
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Pesquisa
Vigência (Início): 01 de agosto de 2013
Vigência (Término): 31 de julho de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Claudia Elisabeth Munte
Beneficiário:Claudia Elisabeth Munte
Anfitrião: Hans Robert Kalbitzer
Instituição-sede: Instituto de Física de São Carlos (IFSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Regensburg, Alemanha  
Assunto(s):Doença de Alzheimer   Alta pressão   Peptídeos beta-amiloides

Resumo

A principal característica histológica na doença de Alzheimer é a presença de placas amiloides no cérebro de pacientes. O constituinte mais abundante dessas placas é o peptídeo beta-amiloide (Abeta), produzido através da clivagem proteolítica da proteína precursora amiloide. Inicialmente solúvel e com tendência helicoidal, o peptídeo se organiza em oligômeros (espécie tóxica primária) e finalmente forma as fibras das placas amiloides, apresentando nessas uma conformação de folha-beta. O mecanismo dessa transição de alfa-hélice para folha-beta é crítico para a patogênese da DA e permanece desconhecido, sendo seu entendimento um passo crucial para uma melhor compreensão da doença e para o desenvolvimento de uma terapia molecular efetiva.Recentes experimentos realizados em amostras de peptídeo Abeta sugerem a existência de dois estados conformacionais monoméricos distintos - um compacto enovelado e um parcialmente desenovelado - coexistindo com oligômeros e estruturas fibrilares em um equilíbrio dinâmico e complexo. Possivelmente apenas um desses estados apresente alta afinidade para com estruturas fibrilares já existentes, promovendo a formação da fibra amiloide. Com o intuito de caracterizar, estrutural e termodinamicamente, esses diferentes estados monoméricos, bem como entender seu modo de interação com as fibras, serão realizados, pesse projeto, estudos por Ressonância Magnética Nuclear de alta pressão em amostras do peptídeo Abeta. Para tal, será utilizada uma unidade de "pressure jump" controlada por um microprocessador, capaz de introduzir mudanças grandes e extremamente rápidas de pressão em qualquer ponto da sequência de pulsos. Adicionalmente, estados raros poderão ser estabilizados com auxílio da alta pressão, permitindo a caracterização desses estados intermediários no processo de formação de fibras amiloides. (AU)