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Um estudo sobre a relação entre atividade catalítica e flexibilidade em mutantes da HIV-1 protease através de NMA e QM/MM

Processo: 13/04041-3
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de junho de 2013
Vigência (Término): 31 de maio de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica
Pesquisador responsável:Paula Homem-de-Mello
Beneficiário:Valderes de Conto
Instituição-sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
Assunto(s):Modelagem molecular   Peptídeo hidrolases

Resumo

Desde os primeiros casos de AIDS conhecidos até os dias de hoje, os progressos científicos relacionados à doença têm sido notáveis. Ainda que uma vacina efetiva não tenha sido desenvolvida, a terapia anti-retroviral altamente ativa (HAART) aumentou a expectativa de vida dos soropositivos. Devido ao papel essencial na replicação do HIV, a enzima protease (PR) é um dos principais alvos da HAART, para qual utilizam-se inibidores de protease (PIs). Entretanto, mutações selecionadas durante o tratamento levam à resistência mas ao custo da diminuição do fitness viral provavelmente por interferirem com a atividade catalítica da PR. Concomitantemente, observa-se a seleção de mutações acessórias relacionadas à restauração do fitness. Em trabalhos anteriores, nosso grupo estudou os efeitos de mutações únicas (baixo fitness e alteração de mobilidade) e duplas (com restauração de fitness e mobilidade) da PR e sua relação com a flexibilidade e pontes de hidrogênio onde correlacionamos flexibilidade e formação de pontes de hidrogênio com fenômenos de ganho e perda de fitness. Entretanto, essa ainda era uma abordagem indireta visto que o fitness da enzima está diretamente relacionado ao seu papel catalítico. Sendo assim, abordaremos neste projeto o uso de QM/MM com base em estruturas geradas por NMA para compreender o efeito das alterações dos movimentos de grande amplitude da PR em sua capacidade catalítica no contexto envolvendo a enzima wild type e mutantes únicos e duplos que alteram e restauram comportamentos de movimento. Adicionalmente, ao entender os processos que levam a queda e restauração do fitness pode fornecer informações valiosas que levem ao desenvolvimento de drogas inibidoras.