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Impacto das proteínas da transição epitélio-mesênquima em melanoma quimioresistente ao vemurabenibe

Processo: 13/05172-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2013
Vigência (Término): 28 de fevereiro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Silvya Stuchi Maria-Engler
Beneficiário:Fernanda Faião Flores
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):15/10821-7 - Efeito da inibição de Hsp90 nas vias de escape terapêutico de melanoma BRAF-mutado, BE.EP.PD
Assunto(s):Cultura de células   Melanoma

Resumo

O melanoma metastático tem a resistência como problema central por ser refratário a quase todas as intervenções terapêuticas, com taxas de sobrevida baixas e prognóstico desfavorável dos pacientes. Proteínas do tipo RAF são intermediárias na cascata de sinalização das vias RAS e MAPK e afetam a proliferação celular, sendo a mutação em BRAFV600E prevalente em 40- 60% no melanoma cutâneo humano. A mutação BRAFV600E ativa proteínas à jusante de BRAF na via de transdução de sinais de MAPK, resultando em proliferação e sobrevivência celular mesmo na ausência de fatores de crescimento. O desenvolvimento de medicamentos para a via MAPK representa grande avanço no tratamento do melanoma metastático e VEMURAFENIB é um inibidor da ação da mutação BRAFV600E sendo uma opção de terapia. In vitro, vemurafenib inibe a fosforilação de MEK e ERK, atuando na inibição da proliferação celular em linhagens de melanoma que expressam a mutação BRAFV600E. Entretanto, devido à sua resistência intrínseca nem todas as linhagens celulares de melanoma BRAFV600E são igualmente sensíveis ao vemurafenib e, mesmo após uma resposta inicial benéfica, na maioria dos casos torna-se temporária. Apesar de evidências de que a mutação BRAFV600E seja preditiva de resposta aos inibidores de BRAF/MEK, a sinalização celular envolvida com a via de MAPK pode ser mais heterogênea e localmente regulada pelo microambiente tumoral. Há também a possibilidade de ativação de outras vias, em um mecanismo compensatório, como a via de PI3K/AKT, influenciando a resposta da inibição de BRAF/MEK. Embora BRAF seja um oncogene importante no melanoma e um excelente alvo terapêutico da via MAPK, a resistência adquirida pode desenvolver-se com a reativação da via de MAPK, por mutações secundárias em N-RAS ou por outras vias. Uma maior compreensão sobre a base genética da resposta aos inibidores de BRAF é extremamente necessária para desenvolvimento de estratégias que superem a resistência inerente. Ainda não se sabe se a fuga terapêutica surge como o resultado de um processo evolutivo no melanoma ou da seleção de clones resistentes pré-existentes que já estavam presentes antes do início da terapia, caracterizando a heterogeneidade genética tumoral, sendo ambas as situações consideradas plausíveis. Um número crescente de estudos sugere que a heterogeneidade fenotípica e genética de populações de células tumorais sejam determinantes na resistência aos novos agentes. Para identificar e caracterizar as possíveis vias de resistência das células de melanoma com a mutação BRAFV600E resistentes ao vemurafenib, as linhagens parentais de melanomas humanos SK-MEL-28 e UACC62 serão tratadas com baixas concentrações de vemurafenib por uma longa exposição de tempo. As células resistentes ao tratamento serão isoladas e estudadas frente às linhagens parentais sensíveis a este composto. Após a caracterização de todo o perfil das vias de sinalização envolvidas (MAPK) com a resistência ao vemurafenib, novos alvos terapêuticos serão estudados a fim de elucidar possíveis rotas alternativas para induzir a morte nas linhagens resistentes. O principal objetivo deste projeto é gerar a população de células de melanoma resistentes ao vemurafenibe para elucidar os mecanismos pelos quais as mesmas adquirem resistência ao tratamento. A via de Hedgehog (Hh) e a transição epitélio-mesênquima (EMT) demonstram-se como elementos importantes no controle do potencial metastático em células tumorais. Os mecanismos envolvidos com a migração celular e formação de metástases das linhagens resistentes ao vemurafenibe serão investigados frente à capacidade de expressão dos marcadores de EMT e dos possíveis genes-alvo, como Gli2, TGF-² e POMC, fatores intimamente relacionados com a proliferação, migração e invasão celular. Com o estudo aprofundado da expressão dos diversos genes e proteínas associados, avaliaremos novos alvos moleculares relacionados a este perfil de resistência, visando o tratamento do melanoma.

Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
FAIAO-FLORES, FERNANDA; EMMONS, MICHAEL F.; DURANTE, MICHAEL A.; KINOSE, FUMI; SAHA, BISWARUP; FANG, BIN; KOOMEN, JOHN M.; CHELLAPPAN, SRIKUMAR P.; MARIA-ENGLER, SILVYA STUCHI; RIX, UWE; LICHT, JONATHAN D.; HARBOUR, J. WILLIAM; SMALLEY, KEIRAN S. M. HDAC Inhibition Enhances the In Vivo Efficacy of MEK Inhibitor Therapy in Uveal Melanoma. Clinical Cancer Research, v. 25, n. 18, p. 5686-5701, SEP 2019. Citações Web of Science: 2.
FAIAO-FLORES, F.; ALVES-FERNANDES, D. K.; PENNACCHI, P. C.; SANDRI, S.; VICENTE, A. L. S. A.; SCAPULATEMPO-NETO, C.; VAZQUEZ, V. L.; REIS, R. M.; CHAUHAN, J.; GODING, C. R.; SMALLEY, K. S.; MARIA-ENGLER, S. S. Targeting the hedgehog transcription factors GLI1 and GLI2 restores sensitivity to vemurafenib-resistant human melanoma cells. Oncogene, v. 36, n. 13, p. 1849-1861, MAR 30 2017. Citações Web of Science: 22.
MASSARO, R. R.; FAIAO-FLORES, F.; REBECCA, V. W.; SANDRI, S.; ALVES-FERNANDES, D. K.; PENNACCHI, P. C.; SMALLEY, K. S. M.; MARIA-ENGLER, S. S. Inhibition of proliferation and invasion in 2D and 3D models by 2-methoxyestradiol in human melanoma cells. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 119, p. 242-250, MAR 2017. Citações Web of Science: 6.
SANDRI, SILVANA; FAIAO-FLORES, FERNANDA; TIAGO, MANOELA; PENNACCHI, PAULA COMUNE; MASSARO, RENATO RAMOS; ALVES-FERNANDES, DEBORA KRISTINA; BERARDINELLI, GUSTAVO NORIZ; EVANGELISTA, ADRIANE FEIJO; VAZQUEZ, VINICIUS DE LIMA; REIS, RUI MANUEL; MARIA-ENGLER, SILVYA SUCHI. Vemurafenib resistance increases melanoma invasiveness and modulates the tumor microenvironment by MMP-2 upregulation. PHARMACOLOGICAL RESEARCH, v. 111, p. 523-533, SEP 2016. Citações Web of Science: 22.

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