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Influência da deficiência de reparo do DNA no desenvolvimento e progressão da Doença de Alzheimer em modelo de camundongo

Processo: 13/11052-1
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 12 de agosto de 2013
Vigência (Término): 11 de julho de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Mutagênese
Pesquisador responsável:Elza Tiemi Sakamoto Hojo
Beneficiário:Giovana da Silva Leandro
Supervisor no Exterior: Vilhelm A. Bohr
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Local de pesquisa : National Institutes of Health, Baltimore (NIH), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:12/07879-5 - Avaliação da eficiência dos mecanismos de reparo do DNA e expressão gênica em linfócitos de indivíduos com a Doença de Alzheimer, BP.DR
Assunto(s):Reparo do DNA   Doença de Alzheimer

Resumo

A patogênese de doenças neurodegenerativas e o processo de envelhecimento estão, de maneira geral, relacionados ao estresse oxidativo. A Doença de Alzheimer (DA), que é uma demência senil neurodegenerativa com grande impacto na saúde pública, apresenta uma importante relação com o aumento do estresse oxidativo, havendo evidências de que existe deficiência nos mecanismos de reparo dos danos causados ao DNA por esse tipo de estresse, especialmente no que diz respeito ao reparo por excisão de bases (BER). Assim, comparações entre as alterações funcionais nos mecanismos de BER em relação às disfunções características da DA constituem importante objeto de estudo na identificação de fatores de risco e de proteção ligados à doença. Dessa maneira, a presente proposta tem como objetivo analisar quebras no DNA nuclear e mitocondrial em cérebros de camundongos modelo para a DA, em comparação a camundongos deficientes para a pol², isto é, que são deficientes na execução da via BER, por meio de ensaios como Long PCR amplification. Além disso, pretende-se mensurar a atividade dos mecanismos da via de reparo do DNA por excisão de bases (BER) e utilizar testes específicos para detecção de características comportamentais (memória, ansiedade e locomoção) a fim de estabelecer comparações em relação a padrões de comportamento entre esses camundongos. A proposta compreende ainda avaliar as semelhanças entre a expressão dos genes de reparo do DNA nas células cerebrais e em células mononucleares do sangue periférico de camundongos modelo para a DA a fim de verificar semelhanças no padrão de expressão gênica, considerando que essas células presentes no sangue podem ser marcadores importantes da patologia neuronal. Estudos dessa natureza são de extrema importância na definição da relação entre falhas nos mecanismos de BER e a patologia da DA, permitindo assim o aprimoramento do conhecimento na área, que serve como base para o desenvolvimento de novas tecnologias para prevenção, diagnóstico, prognóstico e tratamento da DA. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
SYKORA, P.; KANNO, S.; AKBARI, M.; KULIKOWICZ, T.; BAPTISTE, B. A.; LEANDRO, G. S.; LU, H.; TIAN, J.; MAY, A.; BECKER, K. A.; CROTEAU, D. L.; WILSON, III, D. M.; SOBOL, R. W.; YASUI, A.; BOHR, V. A. DNA Polymerase Beta Participates in Mitochondrial DNA Repair. MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, v. 37, n. 16 AUG 2017. Citações Web of Science: 20.
SYKORA, PETER; MISIAK, MAGDALENA; WANG, YUE; GHOSH, SOMNATH; LEANDRO, GIOVANA S.; LIU, DONG; TIAN, JANE; BAPTISTE, BEVERLY A.; CONG, WEI-NA; BRENERMAN, BORIS M.; FANG, EVANDRO; BECKER, KEVIN G.; HAMILTON, ROYCE J.; CHIGURUPATI, SOUMYA; ZHANG, YONGQING; EGAN, JOSEPHINE M.; CROTEAU, DEBORAH L.; WILSON, III, DAVID M.; MATTSON, MARK P.; BOHR, VILHELM A. DNA polymerase beta deficiency leads to neurodegeneration and exacerbates Alzheimer disease phenotypes. Nucleic Acids Research, v. 43, n. 2, p. 943-959, JAN 30 2015. Citações Web of Science: 38.

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