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Papel da aldeído desidrogenase 2 e do 4-hidroxinonenal na dor neuropática

Processo: 13/05937-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
Vigência (Início): 01 de julho de 2013
Vigência (Término): 03 de setembro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Vanessa Olzon Zambelli
Beneficiário:Beatriz Stein Neto
Instituição-sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Dor   Aldeído desidrogenase

Resumo

A aldeído desidrogenase-2 (ALDH-2) é uma enzima mitocondrial responsável pela eliminação de aldeídos tóxicos da célula, incluindo a destoxificação do 4-hidroxinonenal (4-HNE). O 4-HNE é um aldeído formado da oxidação de lipídeos insaturados presentes na membrana mitocondrial. Recentemente, foi observado que o 4-HNE está envolvido em fenômenos nociceptivos. Estudos iniciais realizados pela pós-doutoranda e orientadora do presente projeto de pesquisa, utilizando uma pequena molécula ativadora da ALDH-2, a Alda-1, mostraram que esta substância apresenta potente efeito antinociceptivo no modelo da hiperalgesia aguda induzida pela carragenina (intraplantar, i.pl.) em ratos. Análises bioquímicas mostraram que, na presença de carragenina, há aumento da formação de ligações químicas de alta afinidade (adutos) entre o 4-HNE e proteínas do tecido plantar e que a Alda-1 é capaz de diminuir a formação destes adutos. Esses dados mostram, pela primeira vez, que a ativação da ALDH2 induz efeito analgésico e que este efeito está associado à diminuição na formação de aldeídos. Contudo, a participação da ALDH2 no controle da dor neuropática, bem como os mecanismos envolvidos nesta ação não foram investigados até o momento. Experimentos piloto indicam que a Alda-1 apresenta efeito antinociceptivo em modelo de dor neuropática em ratos. Assim, é objetivo deste projeto investigar o papel da enzima ALDH2 no controle da nocicepção crônica, avaliando a participação de aldeídos tóxicos endógenos, como o 4-HNE, neste processo. Para tanto avaliaremos (a) o possível envolvimento da ALDH2 endógena no controle da hiperalgesia crônica induzida pela constrição do nervo isquiático de camundongos C57/BL, por meio de tratamentos farmacológicos (inibidor da ALDH2 e Alda-1); (b) se a CCI é capaz de interferir com a atividade da ALDH2 na medula espinal, gânglio da raiz dorsal da medula espinal (DRG) e nervo isquiático, por meio de ensaios enzimáticos, utilizando a Alda-1 como controle; (c) se a constrição do nervo isquiático (CCI) favorece a formação de adutos de 4-HNE com proteínas da medula espinal, DRG e nervo isquiático; (d) o desenvolvimento de dor neuropática em camundongos transgênicos portadores do alelo asiático ALDH2*2 que carregam a mutação E487K na enzima ALDH2. Em conjunto, os dados obtidos permitirão identificar os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no efeito antinociceptivo da Alda-1 sobre a dor neuropática e contribuir para a caracterização de um novo alvo molecular para o controle deste tipo de dor. (AU)