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Planejamento racional e desenvolvimento de novos protótipos derivados de fosfolipídios antitumorais como inibidores potenciais da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase e agentes antitumorais em carcinoma de pulmão do tipo não pequenas células

Processo: 13/05396-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2013
Vigência (Término): 31 de março de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Jose Alexandre Marzagão Barbuto
Beneficiário:Adilson Kleber Ferreira
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):14/07341-0 - Avaliação dos efeitos antitumorais de um novo fosfolipídio antitumoral análogo como inibidor da enzima CTP: citidililtransferase fosfoetanolamina em câncer de pulmão de não pequenas células, BE.EP.PD
Assunto(s):Apoptose   Neoplasias pulmonares

Resumo

Devido ao insucesso relativo dos tratamentos existentes para o câncer de pulmão, torna-se urgente a necessidade de desenvolver novas terapias eficazes e seletivas contra este tipo de câncer, responsável por milhões de óbitos. Diante desta situação, o objetivo da presente proposta é o desenvolvimento de uma nova classe de candidatos a fármacos que possa oferecer a estes pacientes uma esperança de vida livre da doença. Ao contrário da maioria dos quimioterápicos convencionais, os fosfolipídios antineoplásicos (AFTs) não apresentam como alvo o DNA, mas atuam modificando o turnover na membrana celular induzindo morte por apoptose, com alta seletividade para as células tumorais. A principal hipótese é que os efeitos antitumorais dos AFTs ocorram devido à inibição da enzima CTP:fosfocolina citidililtransferase, na rota biossintética de fosfolipídios classificada como via de Kennedy. Esta inibição bloqueia a síntese da fosfatidilcolina e promove o acúmulo de ceramida, comumente associada à apoptose. Assim como a fosfatidilcolina, a inibição da síntese da fosfatidiletanolamina interrompe a divisão celular bloqueando a progressão adequada da citocinese, além de desestruturar a topologia de domínios transmembranares de proteínas, principalmente as localizadas na mitocôndria. Este bloqueio afeta a bioenergética celular, também induzindo morte por apoptose, além de interromper a sinalização lipídica, que está diretamente ligada à regulação de vias de sinalização mediadas por proteínas quinases ativadoras mitogênicas (MAPKs). Desta forma, a inibição da síntese de fosfatidiletanolamina representa uma estratégia promissora para a identificação de novos compostos antitumorais e a CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase, que é enzima chave na cascata da via de Kennedy e utiliza a fosfoetanolamina como substrato, torna-se o principal alvo potencial, de caráter inovador, para o desenvolvimento de antitumorais. Este projeto tem como objetivo estabelecer um ciclo interativo e multidisciplinar no processo de desenvolvimento e otimização de novos protótipos (novas entidades químicas), que atuem como inibidores da enzima CTP:fosfoetanolamina citidililtransferase e como potenciais agentes antitumorais, integrando as áreas de planejamento auxiliado por computador (CADD, Computer-Aided Drug Design), síntese orgânica e avaliação experimental.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
TEIXEIRA, SARAH FERNANDES; DE AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; SILVA, ARTHUR CARVALHO; BRAGA, RODOLPHO CAMPOS; JORGE, SALOMAO DORIA; MARZAGAO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; ANDRADE, CAROLINA HORTA; FERREIRA, ADILSON KLEBER. Evaluation of cytotoxic effect of the combination of a pyridinyl carboxamide derivative and oxaliplatin on NCI-H1299 human non-small cell lung carcinoma cells. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 84, p. 1019-1028, DEC 2016. Citações Web of Science: 1.
FERREIRA, ADILSON KLEBER; MESQUITA PASQUALOTO, KERLY FERNANDA; KRUYT, FRANK A. E.; PALACE-BERL, FANNY; AZEVEDO, RICARDO ALEXANDRE; TURRA, KELY MEDEIROS; RODRIGUES, CECILIA PESSOA; FRANCO FERREIRA, ANA CAROLINA; CLAVIJO SALOMON, MARIA ALEJANDRA; DE SA JUNIOR, PAULO LUIZ; FARIAS, CAMYLA FERNANDES; FIGUEIREDO, CARLOS ROGERIO; TAVARES, LEOBERTO COSTA; MARZAGDO BARBUTO, JOSE ALEXANDRE; JORGE, SALOMAO DORIA. BFD-22 a new potential inhibitor of BRAF inhibits the metastasis of B16F10 melanoma cells and simultaneously increased the tumor immunogenicity. Toxicology and Applied Pharmacology, v. 295, p. 56-67, MAR 15 2016. Citações Web of Science: 6.

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