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Avaliação de mecanismos cooperativos entre os sistemas opioidérgico e o serotoninérgico na substância cinzenta periaqueductal dorsal nos efeitos de antidepressivos

Processo: 12/23238-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2013
Vigência (Término): 31 de agosto de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Norberto Cysne Coimbra
Beneficiário:Camila Marroni Roncon
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Ansiedade   Transtorno de pânico   Substância cinzenta periaquedutal   Receptor 5-HT1A de serotonina   Receptores 5-HT2 de serotonina   Labirinto em cruz elevado

Resumo

A fluoxetina, um antidepressivo inibidor de recaptação de serotonina, é utilizada como tratamento de primeira escolha no transtorno do pânico, porém, apresenta limitações como demora no aparecimento do efeito clínico e piora inicial dos sintomas de ansiedade observada principalmente em pacientes com transtorno do pânico. A substância cinzenta periaquedutal dorsal, considerada uma das principais estruturas envolvidas na mediação de comportamentos defensivos associados ao medo e à ansiedade, é rica em receptores opioides e serotoninérgicos. Alterações nas vias de sinalização opioidérgica e serotoninérgica têm sido recentemente implicadas em modelos experimentais de ataques de pânico. Evidências sugerem que a facilitação da neurotransmissão serotoninérgica na substância cinzenta periaquedutal dorsal está envolvida no efeito terapêutico de drogas utilizadas no tratamento do transtorno do pânico, mais especificamente no efeito do tipo antipânico da fluoxetina, que parece ser mediado por peptídeos opioides endógenos. Estudos psicofarmacológicos mostram que a interação entre serotonina e opioide ocorre através dos receptores do tipo 5-HT1A e µ-opioide na substância cinzenta periaquedutal dorsal. Porém, a base morfológica dessa interação ainda não foi demonstrada, apesar de haver evidências mostrando que neurônios e fibras varicosas positivas para beta-endorfina são encontradas na SCPd. Reconhecida a importância do desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para o tratamento dos transtornos mentais, considerando que os antidepressivos apresentam uma latência para o aparecimento do efeito terapêutico, o que depende de sensibilização dos receptores 5-HT1A e 5HT2A, e devido ao fato de que as fibras varicosas contêm monoaminas e beta-endorfinas, que têm alta afinidade de ligação pelo receptor µ-opioide, o objetivo do presente trabalho é investigar o efeito do pré-tratamento da substância cinzenta periaquedutal dorsal com microinjeções de um agonista seletivo de receptores opióides do tipo m, o DAMGO, em ratos Wistar tratados cronicamente com um inibidor de receptação de serotonina, a fluoxetina.Além disso, pretendemos verificar a presença de colocalização de peptídeos opioides endógenos e serotonina em fibras varicosas e interneurônios positivos para receptores opioides e serotoninérgicos na substância cinzenta periaquedutal dorsal. Por fim, com o intuito de verificar a localização dos receptores serotoninérgicos do tipo 5-HT1A e opioidérgicos do tipo m em membranas pré e pós-sinápticas da coluna dorsal da substância cinzenta periaquedutal, reações imuno-histoquímicas serão também utilizadas ultraestruturalmente, utilizando o sistema de microdissecação a laser (PALM MibroBeam; Zeiss) e microscopia eletrônica.Palavras-chave: Serotonina, Opioide, Pânico, Substância Cinzenta Periaquedutal Dorsal, Receptor µ-opioide, Receptor 5-HT1A. (AU)

Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MARASCHINA, JHONATAN CHRISTIAN; ALMEIDA, CAMILA BIESDORF; RANGEL, MARCEL PEREIRA; RONCON, CAMILA MARRONI; SESTILE, CAIO CESAR; ZANGROSSI, JR., HELIO; GRAEFF, FREDERICO GUILHERME; AUDI, ELISABETH APARECIDA. Participation of dorsal periaqueductal gray 5-HT1A receptors in the panicolytic-like effect of the kappa-opioid receptor antagonist Nor-BNI. Behavioural Brain Research, v. 327, p. 75-82, JUN 1 2017. Citações Web of Science: 1.
RONCON, CAMILA MARRONI; DE MELO YAMASHITA, PAULA SHIMENE; FRIAS, ALANA TERCINO; AUDI, ELISABETH APARECIDA; GRAEFF, FREDERICO GUILHERME; COIMBRA, NORBERTO CYSNE; ZANGROSSI, HELIO. mu-Opioid and 5-HT1A receptors in the dorsomedial hypothalamus interact for the regulation of panic-related defensive responses. JOURNAL OF PSYCHOPHARMACOLOGY, v. 31, n. 6, p. 715-721, JUN 2017. Citações Web of Science: 2.
BIAGIONI, AUDREY FRANCESCHI; DE OLIVEIRA, RITHIELE CRISTINA; DE OLIVEIRA, RICARDO; DA SILVA, JULIANA ALMEIDA; DOS ANJOS-GARCIA, TAYLION; RONCON, CAMILA MARRONI; CORRADO, ALEXANDRE PINTO; ZANGROSSI, JR., HELIO; COIMBRA, NORBERTO CYSNE. 5-Hydroxytryptamine(1A) receptors in the dorsomedial hypothalamus connected to dorsal raphe nucleus inputs modulate defensive behaviours and mediate innate fear-induced antinociception. European Neuropsychopharmacology, v. 26, n. 3, p. 532-545, MAR 2016. Citações Web of Science: 17.
RONCON, CAMILA MARRONI; ALMADA, RAFAEL CARVALHO; MARASCHIN, JHONATAN CHRISTIAN; AUDI, ELISABETH APARECIDA; ZANGROSSI, JR., HELIO; GRAEFF, FREDERICO GUILHERME; COIMBRA, NORBERTO CYSNE. Pharmacological evidence for the mediation of the panicolytic effect of fluoxetine by dorsal periaqueductal gray matter mu-opioid receptors. Neuropharmacology, v. 99, p. 620-626, DEC 2015. Citações Web of Science: 15.
ALMADA, R. C.; RONCON, C. M.; ELIAS-FILHO, D. H.; COIMBRA, N. C. ENDOCANNABINOID SIGNALING MECHANISMS IN THE SUBSTANTIA NIGRA PARS RETICULATA MODULATE GABAergic NIGROTECTAL PATHWAYS IN MICE THREATENED BY URUTU-CRUZEIRO VENOMOUS PIT VIPER. Neuroscience, v. 303, p. 503-514, SEP 10 2015. Citações Web of Science: 19.

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