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Caracterização estrutural e funcional da interação entre a chaperona alfaB-Cristalina e a tirosino-fosfatase SHP2

Processo: 13/05877-8
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de agosto de 2013
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Kleber Gomes Franchini
Beneficiário:Danieli Cristina Gonçalves
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Transdução de sinais   Interação proteína-proteína

Resumo

A pesquisa da patogênese da hipertrofia e insuficiência cardíacas tem uma importante fronteira no estudo de circuitos de sinalização celular envolvidos na resposta de cardiomiócitos frente a estímulos fisiopatológicos. Os vários circuitos envolvidos nesse processo apresentam configurações complexas, compostas de proteínas de distintas classes funcionais, incluindo-se quinases, fosfatases, proteases, proteínas adaptadoras, chaperonas e fatores de transcrição. Em estudos anteriores exploramos a participação de proteínas como a Shp2, FAK e alfaB-Cristalina na resposta de cardiomiócitos a estímulos mecânicos e neuro-humorais. A Shp2 é uma tirosino-fosfatase envolvida no desenvolvimento do coração e na regulação do miocárdio adulto, e mutações neste gene resultam em síndromes genéticas como Noonan e LEOPARD, doenças cardíacas e câncer infantil. A modulação da atividade da FAK por Shp2 é crítica para a sinalização hipertrófica de cardiomiócitos, enquanto a interação da FAK com alfaB-Cristalina protege a FAK contra degradação e promove a sobrevivência dos cardiomiócitos. A alfaB-Cristalina é uma chaperona altamente expressa no coração, com papel na modulação da resposta hipertrófica, manutenção da integridade e regulação da atividade de moléculas de sinalização. Apesar de evidências indiretas que sugerem a interação funcional entre Shp2 e alfaB-Cristalina em cardiomiócitos, tanto a natureza como a importância dessa interação são ainda desconhecidas. Assim, o presente projeto tem como foco o estudo da interação entre Shp2 e alfaB-Cristalina do ponto de vista estrutural e suas repercussões funcionais em cardiomiócitos. Estudos preliminares indicaram uma interação física entre Shp2 e alfaB-Cristalina in vitro, e a presente proposta contempla a confirmação desses resultados, a determinação da superfície de interação, investigação da influência da interação na atividade de Shp2 e as consequências da interação no fenótipo de cardiomiócitos.A interação entre tais proteínas pode configurar um novo mecanismo de regulação da atividade proteica, no qual a alfaB-Cristalina atue como uma plataforma para a estabilização de moléculas de sinalização críticas para miócitos cardíacos. O detalhamento da estrutura e função do complexo e mecanismos de sinalização poderá guiar o surgimento de novas abordagens terapêuticas para as doenças relacionadas.

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GONCALVES, DANIELI C.; MARIN, TALITA M.; PEREIRA, MICHELLE B. M.; SANTOS, ALINE M.; LEME, ADRIANA F. PAES; FRANCHINI, KLEBER G. alpha B-Crystallin interacts and attenuates the tyrosine phosphatase activity of Shp2 in cardiomyocytes under mechanical stress. FEBS Letters, v. 590, n. 14, p. 2232-2240, JUL 2016. Citações Web of Science: 2.
Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
GONÇALVES, Danieli Cristina. Caracterização estrutural e funcional da interação entre a chaperona alfaB-cristalina e a tirosina-fosfatase Shp2. 2016. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia.

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