Efeito da expressão da proteína de transferência de colesteril éster (CETP) sobre a função endotelial: estudos em camundongos transgênicos e in vitro

• Processo: 13/09347-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de setembro de 2013
• Vigência (Término): 31 de maio de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Helena Coutinho Franco de Oliveira
• Beneficiário: Amarylis Claudine Bonito Azeredo Wanschel
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/01746-4 - Efeito das células troncos mesenquimais (CTM) sobre a função endotelial: estudos in vitro e in vivo., BE.EP.PD
• Assunto(s): Colesterol HDL-Colesterol Endotélio Proteínas de transferência de ésteres de colesterol Reatividade cardiovascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cetp | colesterol | Função endotelial | Hdl | Reatividade vascular | Metabolismo de lípides

Resumo

A CETP é uma proteína que promove remodelamento de lipoproteínas plasmáticas e modula o risco de aterosclerose. Recentemente propusemos que a CETP desempenha novas funções biológicas, tais como anti-oxidante, anti-inflamatória e anti-adipogênica. Neste projeto, levantamos a hipótese de que a CETP tem ainda uma função adicional, isto é, altera a biodisponibilidade de óxido nítrico e conseqüentemente a função endotelial e o processo da aterogênese. A CETP poderia exercer esta ação de duas maneiras. No primeiro caso, a CETP traria benefício para função endotelial, já que a CETP reduz a quantidade de colesterol livre no plasma e provavelmente na membrana das células endoteliais. A redução de colesterol na membrana celular diminui a estabilidade da interação entre eNOS e a proteína cav-1 na cavéola, o que aumenta a produção de NO. No segundo caso, considerando que a HDL diminui a interação eNOS-cav-1, a CETP traria prejuízo para a função endotelial, já que esta proteína diminui a concentração de HDL no plasma. Evidências da literatura favorecem a primeira possibilidade, uma vez o tratamento de ratos hipertensos com o inibidor da CETP, torcetrapib, resultou em prejuízo da função endotelial. Assim, os objetivos do projeto são estudar o efeito da expressão da CETP na função endotelial e reatividade vascular. Uma vez estabelecido o efeito, investigaremos os possíveis mecanismos modulados pela CETP (teor de colesterol na membrana, expressão, localização e atividade da eNOS, biodisponibilidade do NO, modificação do estado redox e/ou inflamatório, bem como as vias de sinalização envolvidas). Para tanto, realizaremos estudos in vivo com camundongos transgênicos que expressam a CETP humana comparados aos irmãos não-transgênicos (ntg) que não expressam esta proteína. Os animais serão estudados em seu estado basal e após dieta rica em gordura e colesterol. Tal tratamento induz inflamação e estresse oxidativo nos vasos dos animais. Nós propusemos que a CETP tem função anti-oxidante e anti-inflamatória, e por isso pensamos que os animais CETP podem responder melhor a estes tratamentos. Adicionalmente, estudaremos linhagem de células endoteliais humanas com a expressão da CETP modulada por RNAi.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

WANSCHEL, AMARYLIS C. B. A.; GUIZONI, DANIELE M.; LORZA-GIL, ESTELA; SALERNO, ALESSANDRO G.; PAIVA, ADRIENE A.; DORIGHELLO, GABRIEL G.; DAVEL, ANA PAULA; BALKAN, WAYNE; HARE, JOSHUA M.; OLIVEIRA, HELENA C. F.. The Presence of Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP) in Endothelial Cells Generates Vascular Oxidative Stress and Endothelial Dysfunction. BIOMOLECULES, v. 11, n. 1, JAN 2021. (16/01746-4, 13/05497-0, 11/50400-0, 13/07607-8, 13/09347-3, 16/01044-0)