O PAPEL DA QUINASE IKKbeta NA ANGIOGÊNESE INDUZIDA PELO ONCOGENE K-RAS.

• Processo: 12/13774-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Vigência (Início): 01 de outubro de 2013
• Vigência (Término): 30 de setembro de 2016
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Daniela Sanchez Basseres
• Beneficiário: Tatiana Corrêa Carneiro Lobo
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 10/52685-9 - Novos alvos terapêuticos no câncer de pulmão associado a mutações no oncogênese K-Ras, AP.JP
• Assunto(s): Neoplasias Biologia tumoral Oncogenes Angiogênese
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: angiogenese | câncer | Desenvolvimento tumoral | IKKbeta | oncogene | Biologia Tumoral

Resumo

As alterações genéticas mais frequentes em tumores de pulmão são mutações pontuais que ativam o oncogene K-Ras. Apesar destas mutações estarem ligadas diretamente à oncogênese, diferentes abordagens para inibir a proteína Ras diretamente não obtiveram sucesso. Portanto, para que melhores alvos terapêuticos para o câncer de pulmão se tornem disponíveis, será necessário identificar as vias sinalizadoras ativadas por K-Ras que estão diretamente envolvidas com a aquisição de propriedades malignas importantes. Uma das propriedades mais importantes na oncogênese é a aquisição de capacidade angiogênica tumoral. Desta forma, o objetivo deste projeto é identificar alvos terapêuticos que inibam a angiogênese tumoral induzida pelo oncogene K-Ras no pulmão. Com base no conhecimento de que Ras promove angiogênese tumoral através da indução de interleucina 8 (IL-8), a hipótese deste projeto é que (1) a indução de IL-8 por K-Ras (e seus efeitos pró-angiogênicos) é mediada pela quinase IKK² e (2) que a inibição da quinase IKK², reduzirá a capacidade angiogênica tumoral in vitro e consequentemente o crescimento tumoral in vivo. Esta hipótese foi formulada com base em estudos anteriores mostrando que o principal substrato da IKK², o fator de transcrição NF-ºB, é capaz de promover angiogênese e metástase em alguns modelos tumorais, que K-Ras ativa o NF-ºB de forma dependente da IKK², e que a inibição da atividade da IKK² com um inibidor farmacológico em células pulmonares transformadas por K-Ras reduz a expressão de IL-8. A justificativa que rege o projeto de pesquisa aqui proposto é que espera-se elucidar o mecanismo molecular envolvido na via controlada por K-Ras que medeia a indução de IL-8, angiogênese e progressão tumoral. Além disso, esperamos validar novas estratégias para o desenvolvimento de terapias antitumorais.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RODRIGUES, FELIPE SILVA; MIRANDA, VANESSA SILVA; CARNEIRO-LOBO, TATIANA CORREA; SCALABRINI, LUIZA COIMBRA; KRUSPIG, BJORN; LEVANTINI, ELENA; MURPHY, DANIEL J.; BASSERES, DANIELA SANCHEZ. IKK beta Kinase Promotes Stemness, Migration, and Invasion in KRAS-Driven Lung Adenocarcinoma Cells. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 16, AUG 2020. (16/10404-0, 16/22520-4, 12/13774-1, 16/19757-2, 17/22125-0)