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Síntese de complexos dinitrosilo de ferro (DNIC) e atividade contra câncer epidermóide de cabeça e pescoço (CECP)

Processo: 13/02981-9
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de setembro de 2013
Vigência (Término): 31 de janeiro de 2014
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Pesquisador responsável:José Carlos Toledo Junior
Beneficiário:José Clayston Melo Pereira
Instituição-sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:10/00550-2 - Mecanismos de formação de s-nitrosoproteínas a partir de óxido nítrico em células. Importância de metais de transição e espécies reativas, AP.JP
Assunto(s):Neoplasias de cabeça e pescoço   Óxido nítrico   Cisplatino

Resumo

Câncer de Cabeça e Pescoço (CCP) é a sexta neoplasia mais diagnosticada em pacientes adultos, com mais de 500 mil novos casos por ano em todo o mundo. Em casos avançados de CCP, o paciente geralmente é submetido a radioterapia combinando o uso de cisplatina e 5-Fluoracil (5-FU). Este tratamento é agressivo e sofre com crescente resistência celular. Por exemplo, o sistema enzimático glutationa S transferases (GSTs) catalisa a conjugação da glutationa com a cisplatina, restringindo sua ação antineoplásica. Neste projeto propomos utilizar complexos dinitrosilo de ferro [(GS)2Fe(NO)2] (DNIC) formados in situ e sintéticos para atacar o problema da resistência celular a cisplatina e outros agentes antineoplásicos. DNICs são geralmente formados em células expostas a óxido nítrico (NO) e reconhecidamente ligam-se fortemente e inibem as enzimas da família GST. Desta forma o possível efeito da combinação de doadores de NO e cisplatina será testada. Além disto, propomos sintetizar novos complexos de DNIC do tipo [L1L2Fe(NO)2] e [L(1ou2)2Fe(NO)2] (L1 = 6-mercaptopurina e L2 = 5-fluoroacil ou L1 = metotrexato e L2 = 5-fluoroacil) em que L1 e L2 são fármacos com conhecida atividade antineoplástica. De acordo com a literatura, Ligantes de DNIC diferentes de NO são facilmente substituídos por grupos químicos da cadeia lateral de aminoácidos de GSTs. Portanto, para os novos DNIC fármacos/ligantes seriam substituídos por aminoácidos das enzimas GSTs, proporcionando um possível sinergismo de inibição de GSTs e liberação de agentes antineoplásicos simultaneamente e na mesma célula. Estes novos compostos serão testados com relação suas atividades citotóxicas usando linhagens celulares humanas (HN13, HN12, HN6 e CAL27) derivadas de carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço separadamente ou em combinação com cisplatina. (AU)