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Estudos de estrutura e função de aldeído desidrogenases envolvidas em vias de detoxificação e sinalização celular

Processo: 13/12008-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
Vigência (Início): 01 de novembro de 2013
Vigência (Término): 31 de outubro de 2017
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:José Xavier Neto
Beneficiário:Fábio Neves do Amaral
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Evolução molecular   Inativação metabólica   Aldeído desidrogenase   Transdução de sinais

Resumo

O presente projeto representa uma extensão dos paradigmas que criamos com estudos de simulação molecular para compreender as frequentes mudanças de estrutura e função das Aldeído Desidrogenases (ALDHs) durante a evolução. As ALDHs formam uma superfamília de proteínas que catalisam a oxidação de vários aldeídos, mas as origens evolutivas das preferências pelos seus substratos são pouco conhecidas. Apesar de possuírem uma elevada identidade sequencial, duas destas ALDHs, a ALDH1 e a ALDH2, exibem distintos papéis funcionais de sinalização celular e detoxificação, respectivamente. Através de prévia análise computacional e filogenética, identificamos que, curiosamente, as ALDH1s de organismos invertebrados, Branchiostoma floridae e Ciona intestinalis apresentam características estruturais mais semelhantes às de suas ALDH2s do que das ALDH1 típicas. Isto sugere que essas ALDH1s divergentes podem ter evoluído na direção da atividade de degradação de aldeídos pequenos e tóxicos, que parecem representar a função ancestral das ALDH2s eucarióticas. Nossa análise identificou três assinaturas de aminoácidos localizadas na área interna do Canal de Entrada do Substrato (CES) que distinguem as ALDH1 das ALDH2. Desta forma, constatamos que as ALDH1s possuem um CES amplo e desobstruído, consistente com o fato destas enzimas catalisarem aldeídos de cadeia longa como o retinaldeído, que é um precursor de vias de sinalização por retinóides. Em contraste, as ALDH2s possuem o CES pouco volumoso e constrito, consistente com sua função na degradação de pequenos aldeídos tóxicos e reativos, como o acetaldeído. Neste projeto o nosso objetivo é analisar a correlação funcional e estrutural entre as ALDH1 e ALDH2 presentes em B. floridae e C. intestinalis para desvendar e compreender seus papéis funcionais e evolutivos em cordados. Especificamente, testaremos a hipótese de que as três assinaturas descritas constituem o núcleo fundamental da preferência por substratos, e que sua inversão por mutações sitio-dirigidas entre ALDH1 e ALDH2 modificará a preferência de substrato de acordo com a origem da assinatura. Se confirmado experimentalmente, este será um exemplo pioneiro de reversão evolutiva molecular, que terá impacto direto sobre as interpretações atuais sobre controversa lei de Dollo da irreversibilidade evolutiva. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
XAVIER-NETO, JOSE; SOUSA COSTA, ANGELA M.; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.; CAIAFFA, CARLO DONATO; DO AMARAL, FABIO NEVES; CERQUEIRA PERES, LARA MALDANIS; PIRES DA SILVA, BARBARA SANTOS; SANTOS, LUANA NUNES; MOISE, ALEXANDER R.; CASTILO, HOZANA ANDRADE. Signaling through retinoic acid receptors in cardiac development: Doing the right things at the right times. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENE REGULATORY MECHANISMS, v. 1849, n. 2, SI, p. 94-111, FEB 2015. Citações Web of Science: 26.

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