| Processo: | 13/18300-0 |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado |
| Data de Início da vigência: | 20 de janeiro de 2014 |
| Data de Término da vigência: | 19 de janeiro de 2015 |
| Área de conhecimento: | Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal |
| Pesquisador responsável: | Lucia Rossetti Lopes |
| Beneficiário: | Marcela Gimenez |
| Supervisor: | Francis J. Miller Jr. |
| Instituição Sede: | Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil |
| Instituição Anfitriã: | University of Iowa, Estados Unidos |
| Vinculado à bolsa: | 12/12033-8 - Estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na interação Dissulfeto Isomerase Protéica (PDI) e NADPH oxidase: Papel da subunidade reguladora p47phox., BP.PD |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | Adam17 | dissulfeto isomerase proteica | Egfr | lesão vascular | Sinalização Redox | Sinalização Redox |
Resumo O estresse oxidativo pode levar a doenças no sistema cardiovascular, incluindo hipertensão, aterosclerose, restenose e insuficiência cardíaca. A principal fonte de espécies reativas de oxigênio (EROs) em células vasculares é a enzima NADPH oxidase (Nox), que pertence a uma família que contem sete subunidades catalíticas e que se associam a subunidades regulatórias, de acordo com o tipo celular e estímulo. Entre essas isoformas, Nox1 tem sido implicada em doenças vasculares tais como hipertensão e aterosclerose. O grupo de pesquisa do Dr. Francis Miller da Universidade de Iowa tem estudado o papel de Nox1 na transativação de EGFR e o envolvimento de metaloproteinases de matriz (MMPs) em processos biológicos tais como migração e proliferação em células musculares lisas vasculares. Nós mostramos que a Dissulfeto Isomerase Protéica (PDI), uma oxiredutase do retículo endoplasmático da superfamília da tiorredoxina, pode regular a atividade e expressão de Nox1. Abundantemente expressa, PDI interage com diversas proteínas de forma redox dependente ou não, o que confere versatilidade a seus efeitos celulares. Em neutrófilos, PDI interage dependentemente de associação redox com p47phox e atua na geração de EROs. Na superfície celular, PDI atua como redutase e isomerase de tióis em MMPs e em ADAMs (a disintegrin and metalloproteinase family), ambas contendo resíduos de cisteína. Essas funções de PDI contribuem para regular a atividade de shedding que ADAM17 exerce nos ligantes semelhantes à EGF da superfície celular. Tem sido relatado que a sinalização mediada por EGFR aumenta a proliferação e migração de células musculares lisas vasculares e que estes efeitos poderiam contribuir para hiperplasia neointimal após lesão vascular. Nossa hipótese é que mudanças no ambiente redox ou bloqueio dos tióis da PDI atuam na atividade de ADAM17 promovendo aumento no shedding de ligantes semelhantes à EGF levando à sinalização de EGFR e expressão de Nox1. Esses eventos celulares causam ativação de células musculares vasculares e contribuem para o desenvolvimento de doenças vasculares. (AU) | |
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