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Papel da Dissulfeto Isomerase Proteíca na regulação redox da ativação de ADAM17 e sinalização de EGFR em doença vascular

Processo: 13/18300-0
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 20 de janeiro de 2014
Vigência (Término): 19 de janeiro de 2015
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
Pesquisador responsável:Lucia Rossetti Lopes
Beneficiário:Marcela Gimenez
Supervisor no Exterior: Francis J. Miller Jr.
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa : University of Iowa, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:12/12033-8 - Estudo dos mecanismos moleculares envolvidos na interação dissulfeto isomerase proteica (PDI) e NADPH oxidase: papel da subunidade reguladora p47phox, BP.PD

Resumo

O estresse oxidativo pode levar a doenças no sistema cardiovascular, incluindo hipertensão, aterosclerose, restenose e insuficiência cardíaca. A principal fonte de espécies reativas de oxigênio (EROs) em células vasculares é a enzima NADPH oxidase (Nox), que pertence a uma família que contem sete subunidades catalíticas e que se associam a subunidades regulatórias, de acordo com o tipo celular e estímulo. Entre essas isoformas, Nox1 tem sido implicada em doenças vasculares tais como hipertensão e aterosclerose. O grupo de pesquisa do Dr. Francis Miller da Universidade de Iowa tem estudado o papel de Nox1 na transativação de EGFR e o envolvimento de metaloproteinases de matriz (MMPs) em processos biológicos tais como migração e proliferação em células musculares lisas vasculares. Nós mostramos que a Dissulfeto Isomerase Protéica (PDI), uma oxiredutase do retículo endoplasmático da superfamília da tiorredoxina, pode regular a atividade e expressão de Nox1. Abundantemente expressa, PDI interage com diversas proteínas de forma redox dependente ou não, o que confere versatilidade a seus efeitos celulares. Em neutrófilos, PDI interage dependentemente de associação redox com p47phox e atua na geração de EROs. Na superfície celular, PDI atua como redutase e isomerase de tióis em MMPs e em ADAMs (a disintegrin and metalloproteinase family), ambas contendo resíduos de cisteína. Essas funções de PDI contribuem para regular a atividade de shedding que ADAM17 exerce nos ligantes semelhantes à EGF da superfície celular. Tem sido relatado que a sinalização mediada por EGFR aumenta a proliferação e migração de células musculares lisas vasculares e que estes efeitos poderiam contribuir para hiperplasia neointimal após lesão vascular. Nossa hipótese é que mudanças no ambiente redox ou bloqueio dos tióis da PDI atuam na atividade de ADAM17 promovendo aumento no shedding de ligantes semelhantes à EGF levando à sinalização de EGFR e expressão de Nox1. Esses eventos celulares causam ativação de células musculares vasculares e contribuem para o desenvolvimento de doenças vasculares. (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GIMENEZ, MARCELA; SCHICKLING, BRANDON M.; LOPES, LUCIA R.; MILLER, JR., FRANCIS J. Nox1 in cardiovascular diseases: regulation and pathophysiology. Clinical Science, v. 130, n. 3, p. 151-165, FEB 1 2016. Citações Web of Science: 17.

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