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Simulações computacionais dos perfis de energia livre conformacional da hélice 12 de receptores ativados por proliferadores de peroxissomos

Processo: 13/09465-6
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2013
Vigência (Término): 29 de fevereiro de 2016
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
Pesquisador responsável:Leandro Martinez
Beneficiário:Mariana Raquel Bunoro Batista
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Receptores citoplasmáticos e nucleares   Simulação de dinâmica molecular

Resumo

Receptores nucleares constituem uma superfamília de proteínas responsáveis pela regulação da expressão de genes associados a diversos processos biológicos fundamentais como diferenciação celular, controle de taxas metabólicas, regulação hormonal, reprodução, morfogênese, etc. São proteínas que se associam a ligantes bastante conhecidos, entre os quais destacam-se moléculas de estrógeno, de progesterona e de hormônio tireoidiano. São formados por três domínios: um domínio N-terminal, um domínio central de ligação com o DNA e um domínio C-terminal, denominado de domínio de ligação com o ligante (LBD), que reconhece seletivamente os hormônios. O domínio de ligação com o ligante é o maior dos três domínios, sendo formado por cerca de 260 resíduos, 12 hélices alfa e duas folhas beta, arranjados em uma estrutura globular. Devido à importância funcional dos receptoresnucleares, muitos estudos biofísicos e bioquímicos sobre a atividade biológica de várias famílias de receptores buscando a identificação de ligantes com atividade farmacológica específica estão sendo desenvolvidos e encontram-se bastante avançados. Estudos das relações entre estrutura e atividade destas proteínas mostram a importância da hélice 12 (H12 - hélice C-terminal do LBD) no mecanismode ativação da transcrição, revelando diferenças conformacionais associadas à presença de diferentes ligantes. Estes trabalhos evidenciam ainda, a importância das propriedades dinâmicas da hélice 12 na ativação do receptor. Em conjunto, estudos estruturais e análises biofísicas e bioquímicas mostram que a interação com o ligante afeta a estrutura e, principalmente, a mobilidade da H12, sendo este o principal mecanismo de ativação e repressão da transcrição. Dessa forma, fica evidente a importância do papel da hélice 12 na atividade do receptor. Embora as características estruturais e dinâmicas dos LBDs sejam foco de diversos trabalhos, ainda existem limitações no entendimento da variação conformacional sofrida pela H12 e da importância funcional de cada conformação. Neste projeto, pretende-se aplicar técnicas de simulação computacional por Dinâmica Molecular (MD), utilizando principalmente simulações de ABF (Adaptive Biasing Force), para determinação das variações de energia livre associadas às transições entre conformações adotadas pela H12 do PPAR. A determinação de \Delta”G fornece a estabilidade relativa das conformações, que será usada para avaliação da relevância funcional de cada estrutura.

Publicações acadêmicas
(Referências obtidas automaticamente das Instituições de Ensino e Pesquisa do Estado de São Paulo)
BATISTA, Mariana Raquel Bunoro. . 2016. Tese de Doutorado - Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química.

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