Mecanismos moleculares envolvidos na potencialização da resposta Th17 pelo receptor de hidrocarbonetos arila (AHR) - correlação com artrite reumatoide

• Processo: 13/04942-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Vigência (Início): 01 de outubro de 2013
• Vigência (Término): 31 de outubro de 2017
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Fernando de Queiroz Cunha
• Beneficiário: Kalil Alves de Lima
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 11/19670-0 - Mecanismos envolvidos na fisiopatologia da artrite reumatóide, dor e sepse, AP.TEM
• Bolsa(s) vinculada(s): 16/05013-1 - Caracterização das células Th17 que expressam c-kit, BE.EP.DR
• Assunto(s): Imunorregulação Pesquisa médica translacional Imunofarmacologia Imunoterapia Doenças autoimunes Células Th17 Artrite reumatoide
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: artrite reumatóide | Células Th17 | Doenças autoimunes | Imunofarmacologia | imunoterapia | Medicina Translacional | Imunorregulação

Resumo

A artrite reumatoide (AR) é uma artropatia autoimune mediada, principalmente, pelas células Th17. O desenvolvimento da AR é resultado da interação entre fatores genéticos e ambientais, tais como exposição a compostos químicos presentes em produtos industrializados, poluentes e fumaça do cigarro. Recentemente, demonstrou-se que um sensor intracelular desses poluentes, o receptor de hidrocarbonetos arila (AHR), é altamente expresso em células Th17. Sua ativação potencializa a expansão e função efetora dessas células, por outro lado, sua ausência/bloqueio protege o desenvolvimento de encefalomielite e artrite experimental. Assim, o AHR passou a ser considerado um link entre fatores ambientais e o desencadeamento de doenças autoimunes. Recentes observações sugerem que sua ativação pode alterar tanto vias anti-apoptóticas quanto de proliferação e, dessa forma, suportar a sobrevivência e expansão da célula ativada. Nesse contexto, AHR tem demonstrado relação com a expressão dos receptores c-Kit, Notch e IL-7R, os dois últimos, anteriormente correlacionados com a expansão de células Th17. Adicionalmente, estudos in silico sugerem que AHR pode induzir a expressão dos receptores da IL-23 (IL-23R) e IL-1beta (IL-1R1), envolvidos na expansão das células Th17. Diante dessas evidências, o objetivo do projeto é identificar os mecanismos moleculares envolvidos na potencialização da resposta Th17 mediada pelo AHR, com enfoque nos receptores c-Kit, Notch, IL-7R, em moléculas envolvidas em vias anti-apoptóticas, de proliferação celular e na diferenciação Th17 (IL-23R, IL-1R). Para tal finalidade, iremos (1) descrever a relação entre AHR e seu possível alvo durante a diferenciação in vitro das células Th17, (2) avaliar essa relação durante o desenvolvimento de artrite experimental e, por fim (3), correlacionar os achados com a atividade de AHR, quadro clínico e padrão de resposta imune em amostras biológicas de pacientes com AR. Tais mecanismos poderão ser futuramente utilizados para o desenvolvimento de novos alvos terapêuticos para o tratamento de doenças autoimunes, como a AR.

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE LIMA, KALIL ALVES; DONATE, PAULA BARBIM; TALBOT, JHIMMY; DAVOLI-FERREIRA, MARCELA; PERES, RAPHAEL SANCHES; CUNHA, THIAGO MATTAR; ALVES-FILHO, JOSE CARLOS; CUNHA, FERNANDO QUEIROZ. TGF beta 1 signaling sustains aryl hydrocarbon receptor (AHR) expression and restrains the pathogenic potential of T(H)17 cells by an AHR-independent mechanism. CELL DEATH & DISEASE, v. 9, NOV 13 2018. (13/08216-2, 16/05013-1, 13/04942-0)